1高惠贤 2李岩3吴涛涛 4通讯作者李英帅
1北京中医药大学，北京，102401
2北京中医药大学，北京，102401
3北京中医药大学，北京，102401
4通讯作者，北京中医药大学，北京，100000
摘要：肥胖的发生机制涉及神经系统、脂肪组织、胰岛素信号通路受损等多个方面。脂肪是人体最大的能量调节器官及内分泌器官，在调节机体能量代谢平衡中起着重要作用。棕色脂肪可通过产热消耗能量，但棕色脂肪在成年人体内含量很少，而白色脂肪内有一种特殊脂肪——米色脂肪，在一定的刺激下可表现出棕色脂肪样功能，具有较强的抵抗肥胖作用。棕色和米色脂肪统称为产热脂肪，促进棕色脂肪活化及白色脂肪棕色化是当前治疗肥胖等代谢病的研究热点。本文对诱导产热脂肪活性的药物及其作用机制进行了梳理，以期为相关研究提供参考。
关键词：肥胖；脂肪组织；米色脂肪；BAT活化；白色脂肪棕色化
Abstract:The pathogenesis of obesity involves nervous system, adipose tissue, impaired insulin signaling pathway and many other aspects. Fat is the largest energy regulating organ and endocrine organ of human body, which plays an important role in regulating the balance of energy metabolism. Brown fat can consume energy through heat production, but the content of brown fat in adults is very small. There is a special fat in white fat, beige fat, which can show brown fat like function under certain stimulation and has strong anti obesity effect. Brown and beige fat are collectively referred to as thermogenic fat. Promoting the activation of brown fat and browning of white fat is a research hotspot in the treatment of obesity and other metabolic diseases. In this paper, we reviewed the drugs that induce thermogenic fat activity and their mechanism of action, in order to provide reference for related research.
Key words: Obesity; adipose tissue; beige fat; bat activation; browning of white fat
肥胖是由于摄入能量大于消耗能量导致脂肪异常堆积的一种代谢性疾病，与遗传、免疫、情绪、环境、内分泌等多种因素有关[1]。目前，肥胖已经成为影响全世界的重要健康问题，涉及青少年到老年各个年龄阶段。肥胖可导致代谢综合征及相关疾病的发生，包括胰岛素抵抗、糖尿病、高胆固醇血症、高血压、慢性炎症相关性疾病等[2]。
脂肪组织是调节全身能量稳态的主要代谢器官，而且具有重要的内分泌功能，在调节能量平衡、代谢及脂肪因子的分泌中发挥着重要作用，与肥胖的发生发展密不可分[3]。肥胖时脂肪组织内分泌功能、炎症反应和氧化应激均发生异常，最终导致脂肪组织局部和全身代谢失调[4]。肥胖与白色脂肪组织肥大、增生以及棕色脂肪组织萎缩以及发育不全有关，这是脂质代谢紊乱、游离脂肪酸过度释放以及线粒体功能失衡的重要原因[5]。由此可见，脂肪组织是治疗肥胖症的一个关键入手点，而相关靶向药物的研究也逐渐受到越来越多的关注。
1 脂肪组织的分类及功能
脂肪组织由大量群集的脂肪细胞构成，根据脂肪细胞结构和功能的不同，脂肪组织可分为三种：白色脂肪组织、棕色脂肪组织和米色脂肪组织。
白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）主要位于身体的皮下和腹部区域，白色脂肪细胞含有单个大脂滴和少量线粒体，外表呈白色或黄色，用于储备能量，将多余能量以甘油三酯（TG）的形式储存在WAT细胞内[6]。
棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）是一种特殊类型的脂肪组织，通过消耗能量减少白色脂肪存储量；同时具备内分泌功能，可通过自分泌、旁分泌和内分泌的方式调节机体代谢，影响肥胖与代谢综合征的发生发展[7]。棕色脂肪细胞含多个小脂滴及大量线粒体，通过解偶联蛋白1（UCP1）将化学能转化为热能，其活化可引起机体能量消耗增加，血糖和血脂水平降低，促进内环境稳态平衡。BAT在人体的数量和分布会随着年龄的增长以及肥胖的增加而减少。
米色脂肪组织（Beige adipose tissue）存在于某些特殊的WAT位点。在人体正常状况下，米色的脂肪细胞与白色的脂肪细胞相似，包含大的单腔脂质滴，并且细胞内UCP1的水平较低[8]。当受到寒冷、运动或药物等因素的刺激后，白色脂肪细胞棕色化转变成米色脂肪细胞，表达出为棕色脂肪表型和功能，线粒体和UCP1含量升高，这个过程叫做白色脂肪棕色化，也叫褐变。
2 BAT和米色脂肪的生热机制
一般而言，体重变化是能量摄入和能量消耗（EE）之间的平衡变化的结果，能量摄入和能量消耗之间相互动态影响。EE总量是以下几个部分的总和：基础代谢率（BMR）（大约80％），体力活动（10％）和生热（10％）[9]。生热是恒温生命体用来维持体温的基本过程，参与热源调节的主要器官是BAT，它是一种主要参与热量产生的专门化脂肪组织，该调节过程称为“非颤抖性产热”。非颤抖性产热是一种不涉及肌肉活动而释放化学能的热量。BAT和米色脂肪均属于产热脂肪，在BAT和米色脂肪组织线粒体内膜上，有一个独特的蛋白质质子通道，当受到刺激应激时，此质子通道打开，使氧化磷酸化解偶联。由呼吸链生物氧化所产生的跨膜质子梯度，通过质子通道回到膜内，而全部能量以热的形式释放[10]。这种产热主要受交感神经支配和甲状腺激素的调控。米色脂肪和BAT活化可促进能量消耗和抑制肥胖，以及调节葡萄糖和脂质代谢紊乱[11]。因此，BAT活化和白色脂肪棕色化被认为是促进体重减轻和治疗相关代谢疾病的有前景的药物靶标。
3 诱导脂肪产热的药物及其作用机制
在健康个体中，BAT活化后葡萄糖摄取增加，全身胰岛素敏感性得到改善，而在肥胖患者体内，即使BAT富集后，研究也未能观察到EE的任何增加，这可能是由于BAT活化不足所致[12]。WAT棕色化是多因素参与的复杂过程，较为明确的影响因素包括经典的寒冷刺激、运动及药物，某些蛋白及肠道菌群也能促进WAT棕色化[13]。越来越多的研究者在尝试通过药理学作用促进米色脂肪生成，以期达到减肥目的。目前，被认为较有潜力的相关药物有β3肾上腺素能受体（β3- AＲ）激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAＲ-γ）激动剂、瘦素（leptin）等。
3.1 β3-AR激动剂
β3- AＲ长期以来一直是治疗肥胖症和代谢性疾病的靶点，主要存在于脂肪组织中，尤其在成熟的棕色脂肪细胞上非常丰富。β3-AR激动剂可以激活脂肪组织的生热作用，刺激脂质氧化和葡萄糖消耗来产生热量[14]，而不会引起心血管副作用。β3-AR激动剂除了刺激WAT脂解外，还可以诱导米色脂肪色形成。Brian S. Finlin等人实验表明[15]，β3-AR激动剂米拉贝隆（Mirabegron）显著改善了肥胖、胰岛素抵抗人群的多种血糖稳态指标，其临床效果包括改善口服糖耐量，降低血红蛋白A1c水平，改善胰岛素敏感性和β细胞功能。米拉贝隆是仅批准用于膀胱过度活动症的β3肾上腺素能受体（β3-AR）激动剂，但Alana E.O'Mara等人的临床结果显示[16]，β3-AR激动剂还可通过增加BAT的生热作用、WAT的脂解作用和胰岛素敏感性来改善肥胖相关的代谢性疾病。在皮下WAT中，米拉贝隆刺激了脂解，减少了纤维化基因的表达，并增加了交替激活的巨噬细胞，提示米拉贝隆对皮下WAT的调质可以降低脂肪组织功能障碍[17]。
3.2 PPAＲ-γ激动剂
PPARs是一类由配体激活的核转录因子，包含3种亚型结构——PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ[18]。PPAR-γ是WAT和BAT分化的必要转录因子，通过与靶基因启动子区调控序列结合，调控脂肪的代谢和脂肪细胞的增殖与分化[19-20]，同时具有降胆固醇和降血糖的功能。PPAR-γ在脂肪组织和脂肪细胞系中具有较高的表达水平，而在其他组织和细胞系中的表达水平较低。开展PPARγ配体的分离鉴定和生物活性分析，是解决肥胖及其相关疾病的有效途径。
部分PPAR-γ激动剂可能增加BAT活性并诱导内脏WAT中产热相关基因的表达来治疗肥胖症。松本智宏[21]通过PPAR-γ激活、SMAD3抑制和肾上腺素能受体激活来协同激活产热脂肪细胞，发现可改善啮齿动物的代谢异常，小鼠体重在14天减少了12.3％，并伴随着WAT的形态变化、线粒体合成的增加和UCP1水平的显著升高。Chen等[22]研究结果显示，罗氏乳杆菌（L.reuteri 263）可增加WAT内氧的消耗，生热基因如UCP-1、UCP-3、肉碱酯酰转移酶-1以及PPAR-γ表达量上调，诱导WAT棕色化[23]。
3.3 瘦素
瘦素是脂肪组织释放的一种小分子蛋白，它通过与瘦素受体（LepR）结合而在能量稳态控制中发挥关键作用，瘦素受体主要在下丘脑中表达。除了调节食物摄取的作用外，瘦素还具有调节能量消耗和生热的作用，通过激活下丘脑神经系统及对下游信号通路的抑制等方式促进白色脂肪棕色化。有研究表明[24]，激活Hh信号通路后，褐变脂肪相关基因表达量显著降低，而抑制Hh信号通路后，褐变脂肪相关基因表达量显著上调。同样，瘦素也上调了这些基因的表达，增加了线粒体DNA含量，但降低了Hh信号通路的关键转录因子Gli的表达。该研究说明瘦素可能通过抑制Hh信号通路促进白色脂肪细胞褐变。黄宏涛[25]的实验证实瘦素可以通过降低脂肪细胞中ITGA5的表达抑制PI3K-Akt信号通路的激活，进一步抑制脂肪细胞纤维化相关基因的表达，从而缓解了脂肪组织纤维化；并且ITGA5还能够通过抑制脂肪组织纤维化而进一步促进白脂棕色化。
3.4 中药及中药提取物
近年来，中药及中药复方在肥胖的治疗方面显示出良好的前景，并且研究已不仅局限于临床观察，对作用靶点及机制的研究也有一定进展。研究显示[26]，中药津力达颗粒能够明显增加高脂饲料喂养的C57BL/6J小鼠棕色脂肪特异性产热相关基因UCP1、PRDM16、Dio2和ELOVL3及脂肪酸氧化功能相关基因CPT1β和PPAR-α的表达，预防和改善高脂饮食诱导的C57BL/6J小鼠多种糖脂代谢紊乱，这个过程可能是通过激活棕色脂肪组织的功能、增加产热和能量消耗而实现的。人参皂苷Rb2可以减轻高脂诱导的肥胖小鼠体重及脂肪质量，抑制自噬相关基因（Atg）5、Atg7、Beclin-1基因和Beclin-1蛋白、微管相关蛋白1轻链3（LC3）-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表达，上调p62蛋白的表达，其作用机制可能与抑制脂肪组织自噬信号通路、上调棕色化相关基因表达有关[27]。?自噬是一种高度保守的分解代谢过程，与蛋白质受损、脂肪聚集以及线粒体受损有关。有研究发现[28]，在肥胖和糖尿病患者的白色脂肪组织中可观察到自噬过度激活现象；进一步通过敲除小鼠自噬相关基因来抑制自噬，发现小鼠的肥胖得到改善。姜黄素能够减小脂肪细胞脂滴大小，增加脂肪细胞线粒体数量，通过上调棕色脂肪标志性基因β3-AR的mRNA表达水平促进白色脂肪细胞线粒体生物合成并改善其功能，诱导白色脂肪细胞棕色化[29]。黄芪中提取的天然化合物芒柄花素具有促进脂肪细胞生热的作用，能提高UCP1蛋白水平；芒柄花素处理过的细胞增加了基础线粒体呼吸和未耦合线粒体呼吸[30]。芒柄花素是PPAR-α/γ的潜在配体[31]，可通过调节PPARγ活性来刺激脂肪细胞生热。
4 不足与展望
4.1目前缺少理想的产热脂肪激活手段
随着成人体内证实存在有活性的棕色脂肪，棕色脂肪的研究成为众学者关注的焦点，但成年人体中棕色脂肪含量很少。后来研究者又发现了米色脂肪细胞，于是米色脂肪逐渐和棕色脂肪一样，成为抑制肥胖的入手点。当受到刺激时，米色脂肪发挥棕色脂肪样功能，而当撤销刺激后，米色脂肪细胞会逐渐失去原有特征，形态学和分子学特征又重新趋于白色脂肪细胞，这是一个双向可逆的过程。因此将产热脂肪作为治疗肥胖症的靶点是一个较为安全可靠的方向。
如何激活BAT和诱导体内WAT棕色化以消耗更多能量是治疗肥胖、改善MS、IR及降低心血管风险的关键。我们知道，寒冷是激活BAT最有力的生理刺激。然而，冷暴露同时也会增强食欲甚至会产生心血管风险。因此，通过冷暴露激活棕色脂肪产热很难达到减肥的目的[32]。除寒冷刺激外，有许多内源性的激素及一些激动剂也是通过交感神经系统调节BAT的产热活性。但目前有效的激动剂——如β3- AＲ激动剂等，用来增加人体BAT质量和活性的治疗方面由于其不良反应而受到重大挑战。因此，找到安全、有效的可激发产热脂肪活性的药物是今后研究的重点方向。
4.2 中药发挥产热脂肪激活作用治疗肥胖症是未来研究的重点
中医药治疗肥胖症的历史悠久，其安全性、有效性已经过临床证实。已有学者从产热脂肪角度研究了中药减肥的生物学机制，但多集中在单味中药或中药提取物中，而对于复方的机制研究因为难度较大而留有很大的空白，这方面的研究值得我们继续探索。传统中医理论认为肥胖的发生多与痰湿有关，以痰湿浊脂内停为标，脾虚为本。若是长期嗜食肥甘厚腻之品，且不喜运动，则会逐渐导致痰湿内生、无法代谢而发生肥胖；现代理论表明，高脂饮食可引起肥胖，而运动可以通过增加棕色脂肪活性和诱导白色脂肪的棕色化来达到减肥的效果。由此可见，两种理论所持观点是一致的（图）。因此我们不妨大胆做出设想：脾虚对应了BAT活性受损，脾失健运从而导致能量消耗减慢，痰湿内停即WAT的过分堆积。由此可推测，健脾化湿药物可能通过激发BAT（米色脂肪）活性来增加能量消耗从而达到减肥的目的。因此，中医药激活产热脂肪治疗肥胖症的机制是未来研究的重点。
.png)
[参考文献]
[1]章桂芬,王桦.内皮细胞功能障碍是肥胖发病机制的早期事件[J].医学新知,2020，30(05):389-394.
[2]Mokdad AH,Ford ES,Bowman BA,et al.Prevalence of obesity,diabetes,and obesity-related healthrisk factors,2001[J].JAMA,2003,289(1):76-79.
[3]Senese R,Cioffi F,De Matteis R,Petito G,de Lange P,Silvestri E,Lombardi A,Moreno M,Goglia F,Lanni A.3,5 Diiodo-l-Thyronine(T2)Promotes the Browning of White Adipose Tissue in High-Fat Diet-Induced Overweight Male Rats Housed at Thermoneutrality.Cells.2019 Mar 18;8(3):256.doi:10.3390/cells8030256.PMID: 30889829;PMCID:PMC6468521.
[4]N S,NS K,M C,et al.Modulation of adipose tissue inflammation by bioactive food compounds[J].The Journal of Nutritional Biochemistry,2013,24(4):613-623.
[5]Ro SH,Jang Y,Bae J,et al.Autophagy in adipocyte browning:Emerging drug target for intervention in obesity[J].Front physiol,2019,10:22.DOI:10.3389/fphys.2019.00022.
[6]徐红敏.脂多糖下调AMPK/PGC-1α信号通路抑制白色脂肪组织褐变[D].山西医科大学,2020.
[7]Wang,W.;Seale,P.Control of brown and beige fat development.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2016,17,691–702.
[8]Betz MJ,Enerback S.Human brown adipose tissue:what we have learned so far.Diabetes.2015;64(7):2352-2360.doi:10.2337/db15-0146.
[9]Seoane-Collazo P,Martínez-Sánchez N,Milbank E,Contreras C.Incendiary Leptin.Nutrients.2020;12(2):472.Published 2020 Feb 13.doi:10.3390/nu12020472
[10]Fedorenko A,Lishko PV,Kirichok Y.Mechanism of fatty-acid-dependent UCP1 uncoupling in brown fat mitochondria.Cell.2012;151(2):400-413.doi: 10.1016/j.cell.2012.09.010.?
[11]Cypess AM,White AP,Vernochet C,Schulz TJ,Xue R,Sass CA,et al.Anatomical localization,gene expression profiling and functional characterization of adult human neck brown fat.?Nat Med.?2013;19(5):635–639.doi:10.1038/nm.3112.?
Schweizer S,Liebisch G,Oeckl J,Hoering M,Seeliger C,Schiebel C,et al. The lipidome of primary murine white,brite,and brown adipocytes-Impact of beta-adrenergic stimulation.?PLoS Biol.?2019;17(8):e3000412-e.doi:10.1371/journal.pbio.3000412.
[12]Hanssen M.J.,van der Lans A.A.,Brans B.,Hoeks J.,Jardon K.M.,Schaart G.,Mottaghy F.M.,Schrauwen P.,van Marken Lichtenbelt W.D. Short-term Cold Acclimation Recruits Brown Adipose Tissue in Obese Humans.?Diabetes.?2016;65:1179-1189.doi:10.2337/db15-1372.?
[13]樊德慧,金娟,韩宇博,田苗,刘莉.白色脂肪褐变影响因素的研究进展[J].中国糖尿病杂志，2020,28(11):874-877.
[14]Arch JR.Challenges in β(3)-adrenoceptor agonist drug development.?Ther Adv Endocrinol Metab.?2011；2(2):59-64.doi:10.1177/2042018811398517.?
[15]Cypess AM,Weiner LS,Roberts-Toler C,Franquet Elía E,Kessler SH,Kahn PA, English J,Chatman K,Trauger SA,Doria A,Kolodny GM.Activation of human brown adipose tissue by a β3-adrenergic receptor agonist.Cell Metab.2015 Jan 6;21(1):33-8.doi: 10.1016/j.cmet.2014.12.009.PMID:25565203;PMCID:PMC4298351.
[16]O'Mara AE,Johnson JW,Linderman JD,et al.Chronic mirabegron treatment increases human brown fat,HDL cholesterol,and insulin sensitivity.J Clin Invest. 2020;130(5):2209-2219.doi:10.1172/JCI131126
[17]Frontini A,Cinti S.Distribution and development of brown adipocytes in the murine and human adipose organ.Cell Metab.?2010;11(4):253-256.doi: 10.1016/j.cmet.2010.03.004.?
[18]Mirza AZ,Althagafi II,Shamshad H.Role of PPAR receptor in different diseases and their ligands:Physiological importance and clinical implications[J].Eur J Med Chem,2019,(166):502-513.
[19]杨谷良,潘敏雄,向福,等.PPARγ调控脂肪细胞增殖和分化机理研究进展[J].食品科学，2017,38(3):254-260.
[20]Maciejewska-Skrendo A,Pawlik A,Sawczuk M,et al.PPARalpha,PPARdelta and PPARgamma gene polymorphismsin patients with unstable angina[J].Gene,2019,(1):143947.
[21]Matsumoto T,Kiuchi S,Murase T. Synergistic activation of thermogenic adipocytes by a combination of PPARγ activation, SMAD3 inhibition and adrenergic receptor activation ameliorates metabolic abnormalities in rodents. Diabetologia. 2019 Oct;62(10):1915-1927.doi:10.1007/s00125-019-4938-6.Epub 2019 Jul 17.PMID: 31317231.
[22]Chen LH,Chen YH,Cheng KC,et al.Antiobesity effect of Lactobacillus reuteri 263 associated with energy metabolism remodeling of white adipose tissue in high-energy-diet-fed rats[J].J Nutr Biochem,2018,(54):87-94.
[23]李秀凉,吕莹,孙庆申.PPAR-γ及其调节剂与脂肪代谢的关系研究进展[J].食品安全质量检测学报,2019,10(17):5722-5727.
[24]Wang J,Ge J,Cao H,et al. Leptin Promotes White Adipocyte Browning by Inhibiting the Hh Signaling Pathway.Cells.2019;8(4):372.Published 2019 Apr 24. doi:10.3390/cells8040372
[25]黄红涛. Leptin通过降低脂肪细胞中ITGA5的表达抑制纤维化及促进白脂棕色化的作用机制[D].西北农林科技大学,2020.
[26]张慧,周鸿儒,郝媛媛,刘妍,王宏涛.中药津力达颗粒通过提高棕色脂肪活性改善高脂饮食喂养小鼠的代谢紊乱[J].中国药理学与毒理学杂志,2019,33(09):748.
[27]杨丽娟,洪逸莲,林怡,顾雪疆.人参皂苷Rb2通过抑制自噬促进肥胖小鼠白色脂肪棕色化[J].中华内分泌代谢杂志,2020,36(12):1055-1061.
[28]Ro SH,Jang Y,Bae J,et al.Autophagy in adipocyte browning:Emerging drug target for intervention in obesity[J].Front physiol,2019,10:22.DOI:10.3389/fphys.2019.00022.
[29]朱晓蕾,杜苏苏,严琴慧,周炜,李晓南.姜黄素诱导小鼠皮下前脂肪细胞棕色化的作用及机制[J].南京医科大学学报(自然科学版),2020,40(06):796-802.
[30]Nie T,Zhao S,Mao L,et al.The natural compound, formononetin,extracted from Astragalus membranaceus increases adipocyte thermogenesis by modulating PPARγ activity.Br J Pharmacol.2018;175(9):1439-1450.doi:10.1111/bph.14139
[31]Li Y,Kovach A,Suino-Powell K,Martynowski D,Xu HE (2008).Structural and biochemical basis for the binding selectivity of PPAR gamma to PGC-1alpha.J Biol Chem?283:19132-19139.
[32]袁慧琦,侯少贞.影响棕色脂肪组织产热活性因素的研究进展[J].动物医学进展,2016,37(10):98-103.
[作者简介：高惠贤（1997-），女，在读硕士研究生，研究方向：中医体质学；李英帅，女，博士，副研究员，硕士生导师，研究方向：中医体质学，邮箱：E-mail:liyingshuai2013@163.com。]