李素芳
广西科技大学第二附属医院放疗科 广西柳州 545006
摘要：中国的大肠癌以直肠癌占大多数，同时低位直肠癌多见，临床上，中下段直肠癌的治疗难点包括肛门保留、膀胱和性功能的损害及局部复发率高。而Miles手术一直以来都是中、低位直肠癌的主要治疗手段，肛门改道手术十分常见。由于肛门的位置与功能，器官功能的保全与生存质量的改善对于患者来说同样重要。对于低位直肠癌患者而言，手术、放疗、化疗等手段的综合治疗运用显得尤其重要。近年来临床逐渐以新辅助治疗作为低位直肠癌治疗的热门话题，本文主要介绍低位直肠癌新辅助治疗进展及相关研究热点。
关键词：低位直肠癌；新辅助治疗；进展
随着生活水平的提高和生活方式的日益西方化，导致结直肠癌的发病率逐年上升，而我国结直肠癌流行病学特点直肠癌比结肠癌比例高，约为1.5:1；低位直肠癌所占比例高，腹膜返折以下直肠癌约占60%；临床分期偏晚，50%的直肠癌患者在初诊时即为中晚期。直肠为大肠的终端，下界由齿状线与肛管分界，上端相当于第三骶椎水平与乙状结肠相连，长度约为12-15cm。通常直肠分为3段：齿状线上5cm为直肠下段，5-10cm为中段，10-15cm为上段，肿瘤位于不同区段可进行不同手术术式[1]。临床低位直肠癌的传统根治性手术治疗，尽管运用多种治疗手段，对直肠癌患者的生存率有所提升，但是对于患者而言，在生活质量方面的要求也越来越高，终生人工造瘘口带来的后遗症，严重影响了患者的生活质量，所以低位直肠癌在临床中的治疗不仅需要追求治愈，更关键是要在疾病控制治愈同时，可以将治疗过程中所产生的毒性、并发症尽量减少，确保患者的正常器官功能[2]。近年来有研究证实可以采用术前放射治疗，对进展期直肠癌患者可以降低复发率[3]，在近年来手术治疗技术及药物的飞速发展下，临床医生的实际治疗方案确定，也会与患者病症情况为依据做出决策，选择个体化新辅助治疗方法，达到预期的治疗效果，实现治疗损伤平衡[4]。接下来将对近年来临床低位直肠癌新辅助治疗的相关研究，现综述如下：
1 新辅助治疗优点
1.1 肿瘤术前T降期
肿瘤在降期及缩小均作为新辅助治疗方法获得显著疗效的基础，研究表示，术前放化疗后直肠癌肿呈T分期下降，从形态学上部分肿瘤已经完全消失，明显减少淋巴结转移数目，对直肠癌患者行新辅助放化疗治疗，能够明显提升直肠癌的切除率及RO切除率[5]。李士杰, 王林[6]经研究对直肠癌局部进展期患者，行新辅助治疗方法观察临床疗效，发现30例低位直肠癌患者的T分期全部存在明显下降趋势。也有报道发现低位直肠癌患者行新辅助治疗方法，能够降低淋巴结转移率及转移度和N分期[7]。
1.2降低术后局部复发率
由于术前低位直肠癌患者的癌肿血运尚未遭受破坏，所以对于化疗、放疗敏感度较强。在王莹,孟猛[8]在随机对照组研究中，对比直肠癌手术和联合新辅助放化疗患者，在局部进展期的术后原位复发率，发现联合新辅助放化疗患者的术后复发率明显降低。之后多位研究者也经研究表示，新辅助治疗能够促进患者体内的纤维组织增生、肿瘤细胞变性，不同程度的缩小直肠癌组织，可以保留安全、理想的远端切缘。早在2004年德国直肠癌研究课题组，就在展开800例低位直肠癌患者在局部进展期的随机对比研究，证实了术前放化疗能够增加接近1倍的患者保肛概率，也有报告表示运用保肛手术达50%~70%[9]。
1.3减少毒性反应
术前放化疗不仅能够达到预期的低位直肠癌临床疗效，同时在王泽, 陈凛[10]研究中，较单纯术前放疗、术后放化疗，在其他临床不良反应方面均未明显增加，甚至更轻。经相关研究报道表示在30例低位直肠癌患者行新辅助治疗过程中，达到78.0%的不良反应发生率，但不良反应程度均为轻微、短暂，所以患者极易接受[11]。
1.4生存率影响
尽管有相关文献指出新辅助治疗方案，能够对局部进展期直肠癌患者的临床生存率有效提升，但在多数前瞻随机对比试验中，发现新辅助治疗并不会显著影响患者的术后生存率。赵哲明,陈静[12]研究中对50例低位直肠癌患者，行新辅助治疗后完成50个月的中位随访周期，发现均未瘤生存，更远期的临床疗效也亟待进一步长周期随访观察。
2低位直肠癌新辅助治疗方案
2.1单纯化疗
直肠癌病症在临床的新辅助化疗首选药物，主要选用5-FU类药物作为主要的联合化疗方案，目前临床已经极少单药治疗。5-FU作为尿嘧啶5位上氢被氟取代形成的衍生物，作为抗代谢类抗肿瘤用药，在细胞内可以转变为5F-dUMP，能够抑制脱氧熊苷酸合成酶，对dUMP甲基转变dTMP有效阻止，避免对患者机体DNA合成产生影响，最终造成细胞死亡的情况。姜文利[13]在研究中运用作为左旋咪唑用药，在直肠癌手术辅助治疗中应用，与5-FU/Lev均属于医师根据自身经验的选择用药方案。在研究中认为相较四氢叶酸连用5-FU，能够获得更合理的治疗效果。
2.2术前放疗
直肠癌患者的最常用术前放疗方案，就是术前短程大分割放疗以及长程常规分割放疗，在术前快速短程放疗，多采用每次5Gy，25Gy/5次，可以对迅速增值肿瘤细胞，对放疗后成功存活的克隆源性细胞，在放疗1周之后分布，能够加快围术期治疗，但是这种治疗方法的技术缺点，就在于放疗术后1周内进行手术，肿瘤尚未降期、退缩，不可以对手术切除率、保肛率增加。采用术前长程常规分割放疗， 45Gy-50.4Gy/25-28次，每次1.8Gy，持续5周放疗。从理论层面，有报道认为术前放疗与术后放疗相比较，其优势主要表现在可以降低术中肿瘤播散的概率。肿瘤T分期成功降期，减少术后局部复发率，并改善患者的5年生存率，能够有效缩小肿瘤提升保肛率。避免患者由于手术所致组织低氧，明显提升了肿瘤组织对放疗的治疗敏感度[14]。有研究结果表明通过术前放疗，肿瘤退缩，可提高切除率；对于低位直肠癌，肿瘤的退缩可能增加保留肛门括约肌的机会。但是也有其他临床报道表示，术前单纯放疗，并不会明显增加患者的生存率，在治疗观念上更集中选择术前放疗联合化疗[15]。也要报道认为，对低位直肠癌患者的短程大分割放疗，较长程常规分割放疗两种方案，对于直肠癌患者的总体生存率以及肿瘤局部控制率对比差异不大。但是常规放疗患者的肿瘤退缩较短程放疗患者明显增加，T4肿瘤与需保肛低位直肠癌患者，行临床常规放疗的疗效较短程放疗效果明显要优。
2.3术前同步放化疗
研究表示对低位直肠癌患者的术前同步放化疗，作为可以有效改善患者预后，提升患者生存质量的关键方案。目前以5-Fu为基础的放化疗是目前治疗局部晚期Ⅱ或Ⅲ期直肠癌被广为接受的一种方法。在多个回顾性及前瞻性研究中表明，在局部晚期Ⅱ或Ⅲ期直肠癌中，联合放疗。口服卡培他滨与注射用5-FU可取得相似的效果，可明显改善肿瘤的分级。从研究理论层面，可以发现5-FU能够对低位直肠癌患者的放疗存在增敏作用，而且放疗还能够明显上调肿瘤细胞患者的TP活性，这样明显增强了直肠癌患者行5-FU方案的治疗效果。刘鹏, 楼征[16]经研究中对比术前放化疗、术前单纯放疗，各组200例的低位直肠癌患者，发现术前放化疗患者的肿瘤反应率明显要高，在T分期的降低率较术前单纯放疗明显高，两组分别为65%、43%，在临床病理完全缓解率同样明显要高，两组分别为25%、5%。武爱文[17]在研究中以50例进展期低位直肠癌患者为研究对象，予以希罗达联合LV术前放疗，达65%分期降低率，其中40例患者均接受根治性手术治疗。也有报道选取30例处于T3、T4分期的低位直肠癌患者为研究对象，对患者行希罗达口服治疗联合术前放疗的新辅助治疗方案，在结束放化疗之后均对所有患者予以根治性手术治疗，达80%保肛率，对患者进行术后病理TNM分期，发现7例TO期、6例T2N0期、10例T3N0期、7例T23N1分期。在研究报道的临床试验评价研究中，发现行拓优得、奥沙利铂联合用药治疗，对于45例T3期低位直肠癌患者治疗，可以明显提升患者的临床治疗保肛率、有效率[18]。临床现有大量研究结果表示，5-FU术前同步放化疗，能够减少患者的局部复发率，提升保肛率及生存率[19]。
2.4 全程新辅助治疗
全程新辅助治疗( total neoadjuvant therapy，TNT) 就是将直肠癌辅助放化疗做足，使肿瘤尽可能退缩，最后实施手术，手术后一般不再追加化疗的治疗方案。该方案有利于最大程度的达到肿瘤退缩，保留肛门、保留器官、保留功能的效果，并可以避免术后再行化疗耐受性差等缺陷。全程新辅助治疗是新兴起的进展期低位直肠癌治疗模式。GCR－3 研究［13，16］比较了全程新辅助治疗与传统模式 短期疗效与长期效果。两组 5 年局部复发率为 2% 和 5% ，远处复发率为 21% 和 23% ，5年DFS及5年OS 比较差异均无统计学意义。Cercek 等［7］的研究结果: 共入组 628 例进展期直肠癌的患者，其中 320例接受传统的方案治疗，308 例给予全程新辅助治疗，化疗方案为 FOLFOX 或 CAPOX，结果全程新辅助治疗组较传统治疗组完成度高，具有统计学意义，而且在pCR、cCR 患者中远处复发率明显降低，并且完全缓解率 高于传统治疗组。
3 新辅助治疗与临床手术间隔时间
国际临床有研究对50例低位直肠癌患者研究中，得出要在放化疗结束后5-12周进行手术治疗这一结论。啜东宇,林大鹏[20]在随机对照临床试验中，指出要在新辅助治疗3~10周之后手术，可以发现新辅助治疗间隔临床手术时间，在目前临床尚未形成统一结论。国外新辅助治疗间隔手术治疗，目前基本间隔时间主要集中在1~12周，多数研究者表示，新辅助治疗方案实施后的6~8周，可以对低位直肠癌患者行手术治疗。但是近年也有多数研究结果表示，行新辅助治疗在结束4~6周之后手术，或是6~8周后进行手术，不存在术后并发症、局部复发、保肛率之间的明显差异。有临床报道表示，T2-T3N1-2MO患者予以临床术前放疗，放疗方案为39Gy总剂量，共计13个放疗疗程，划分患者共计2组，分别在放疗术后2周、6周行手术治疗，结果发现患者肿瘤病理学降期率存在显著差异，但是在放疗产生的临床疗效、不良反应、短期生存率与局部复发率方面并不存在显著差异[7]。
4 新辅助治疗用药途径
根据目前临床低位直肠癌患者的新辅助治疗研究成果，集中认为静脉化疗作为最多的给药途径，此外也有研究表示可以采用口服给药、动脉区域灌注化疗不同给药方法[21]。有报道研究发现，对低位直肠癌患者行5FU/LV化疗方案过程中，静脉持续滴注用药治疗患者在总剂量，较静脉推注患者的用药总剂量明显高，但是III-IV期的毒性反应静脉滴注患者明显要低，这一情况由于静脉持续滴注，能够将5-FU临床治疗方案，在半衰期抗代谢作用明显增强，一定程度上减少副作用，所以目前临床普遍有研究认为静脉持续滴注给药方法，较静脉推注治疗效果明显要优。在过去化疗口服用药基本集中在UFT、FT-207等，但是均未获得理想的临床疗效。就临床现有低位直肠癌的新辅助治疗研究中，对于给药治疗周期尚未统一定论，在给药途径上也需要进一步探索，在未来给药能够提升肿瘤组织化疗用药浓度，降低副反应，提高保肛率并增加肝转移病灶切除率。
结论
综上所述，对低位直肠癌患者行新辅助治疗方法，能够在一定程度上提升患者的根治性切除率，也可以降低控制患者的局部复发率，提高保肛率并能够大力改善患者的生活质量，所以在近年临床作为低位直肠癌治疗研究领域的热门探索话题。新辅助治疗无论在方式、疗程、药物、有效性评估各方面都作为一个不断探索的过程，在未来随着新型药物的问世及广泛应用，新辅助治疗也将不断规范化，作为直肠癌患者所必不可少的治疗手段之一，也作为未来直肠癌患者的临床治疗希望。
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课题：广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题 编号：Z20190003