赵意 祁秋干 张才铭△通讯作者
南方医科大学中西医结合医院 广东广州 510315
摘要：安罗替尼为我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可强效抑制多个靶点，因其三线治疗延长总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）而受到瞩目，不良反应主要包括高血压和蛋白尿，偶有致死性咯血，肺气肿等报道。本文报道了安罗替尼联合吉非替尼治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）导致严重肺气肿引起全身皮下气肿，行手术治疗，为临床预防安罗替尼的不良反应提供参考。
关键词：安罗替尼；吉非替尼；不良反应；肺气肿
1临床资料
欧先生，男，71岁，已婚，江西赣州地区。2020-4确诊右肺腺癌，病理（2020-4-3 南方医科大学顺德医院）示：“右上肺叶前段活检”送检少量肺组织及支气管粘膜组织，其中见少量游离腺上皮异型增生。免疫组化：增生细胞CK7、TTF-1、NapsinA、CEA、EGFR(+)，CK5/6、ALK均（-），P53（野生型-），Ki-67阳性指数（约20%）。病理（2020-4-9南方医科大学顺德医院）：“右肺中叶活检”符合腺癌，免疫组化：癌细胞CK7、TTF-1(+)，NapsinA(部分+），Ki-67阳性指数（热点区40%+）。于2020-4-10行基因检测，结果示：EGFR突变（拷贝数增加＞20）；TP53突变；PD-L1阴性（TPS＜1%，CPS＜1）。口服安罗替尼12mgQD和吉非替尼0.25gQD行靶向药治疗，口服两周停一周，口服药物期间出现腹泻。后于2020-05-21无明显诱因突发胸闷气促4小时，伴右胸部疼痛，无恶心呕吐，无发热，由家属陪同下自行至我院急诊科，急诊查胸部CT示：1、右肺中叶肿块影，考虑右肺中叶中央型肺癌，伴右中肺不张、双肺阻塞性肺炎、肺气肿，双肺淋巴道转移，请结合临床、外院前片及病理；所见甲状腺旁结节；2、右侧气胸，右肺组织压缩约60%，建议治疗后复查；3、肝、左肾低密度灶，建议进一步检查；4、胸9椎体骨质密度不均，拟转移可能，建议ECT检查。急诊请我科会诊后，以“右侧自发性气胸”收入我科，患者自发病以来，精神欠佳，纳差，腹泻，小便正常。入院查体：胸廓对称、无畸形，肋间隙未见异常，未及包块、触痛，胸骨无压痛。两侧呼吸运动平稳、有节律；双侧呼吸动度及语颤对称，未触及胸膜摩擦感、皮下气肿感；右上肺呼吸音稍低，左肺呼吸音正常，双肺未闻及干、湿性啰音及胸膜摩擦音；心前区无隆起、凹陷、异常波动，心前区未触及（细）震颤，无抬举感，无心包摩擦感；心浊音界在正常范围；心率132次/分，心律齐，心音无改变，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音、心包摩擦音。
2诊疗经过
入院后完善相关检查，给予胸腔闭式引流术，负压吸引，同时予头孢哌酮钠他唑巴坦钠抗感染、化痰、营养支持对症处理。于2020-05-25出现全身皮下气肿，血氧饱和度不能维持，考虑引流效果不佳，当天急送手术室在全麻下胸腔镜下右侧胸腔探查+纤维板剥脱术+右肺中上叶切除术+胸腔闭式引流术，手术顺利，出血约200ml，术毕为进一步监测患者生命体征，予带气管插管转入至ICU。入科后持续呼吸机辅助呼吸，持续升压药物维持血压，给予抗感染、护胃、化痰、补充蛋白、升血小板、止血、补液等处理，予5月26日6:30分拔除经口气管插管，复查胸片提示：左侧新发气胸，遂行左侧胸腔闭式引流术，并逐渐停用去甲肾，经治疗后患者生命体征趋于稳定，后转入我科继续治疗，给予抗感染、营养支持、抗心衰等对症支持治疗，经治疗后患者一般情况尚可，予以办理出院。
3讨论
晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）中驱动基因阳性患者，一线首选相应的靶向药物；而阴性患者一线治疗方案可选择化疗或化疗联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗），当一线标准治疗耐药之后，二线标准治疗会根据基因检测结果，再次评估患者是否有其它靶向治疗，比如针对EGFR T790M位点的奥西替尼，或者化疗方案。目前针对驱动基因阳性患者的三线方案有多种选择，2018年5月安罗替尼获批晚期NSCLC三线或后线治疗，在III期临床研究ALTER 0303显示，安罗替尼单药给药，与安慰剂相比，PFS延长近4个月，OS延长3.3个月，DCR高达80.95%。本例患者初诊为右肺腺癌，检测到EGFR L858R突变，既往有报道EGFR TKI联合抗血管生成抑制剂可以延长患者的PFS，该患者一线服用吉非替尼靶向药，同时联合安罗替尼，使用后突发胸闷气，右侧严重气胸，吉非替尼靶向治疗并无有该副作用报道，一线联合安罗替尼可能是导致肺气肿副作用主要原因；安罗替尼获批NSCLC适应症中，药物安全性中有肺气肿副作用发生
ALTER0303研究中 安罗替尼组与安慰剂组发生率多10%的不良反应及发生率22%的3级以上的不良反应，最常见不良反应（＞20%）为高血压、乏力、手足皮肤反应、 胃肠道反应、肝功能异常、甲状腺功能异常、高血脂和蛋白尿等；3级以上不良反应有咯血等出血事件、血栓/栓塞事件、间质性肺病、肺炎，其中5例有出现气胸不良事件。
综上所述，在驱动基因阳性患者中，一线标准EGFR TKI靶向治疗联合安罗替尼存在一定的副作用风险，对应的临床研究暂无报道，虽有EGFR TKI联合抗血管生成抑制剂对比单独EGFR TKI靶向药获益的人群，如厄洛替尼联合贝伐单抗已经获批非小细胞肺癌EGFR基因阳性一线治疗，但该方案获批是基于大型NEJ026临床研究，对于同类别药物不建议替换药物效仿该联合方案。随着肿瘤靶向药高速发展，联合方案提升患者的整体生存获益是趋势之一，我国自主研发的抗血管生成靶向药安罗替尼已在免疫药物联合治疗开展众多临床实验，相信在不久将来，在肺癌靶向联合治疗领域，会相继大型临床研究报道，更加全面认识肺癌靶向联合治疗。
参考文献：
1、NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines?) Non-Small Cell Lung Cancer (Version 3, 2021) .
2、ZHOU Q, WU YL, CHENG Y, et al. CTONG 1509: Phase Ⅲ _study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC. Annals of Oncol ogy, 2019, 30: 1.
3、MOK TS, WU YL, AHN M, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med, 2017, 376 (7) : 629-640.
4、HAN B, LI K, WANG Q, et al. Effect of anlotinib as a third-line or further treatment on overall sur vival of patients with advanced non-small cell lung cancer: The ALTER 0303 phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol, 2018, 4 (11) : 1569-1575.
作者姓名：赵意 性别：男 民族：汉 出生年月:1983.07 籍贯:山西长治
学历：硕士研究生 现有职称：主治医师
△通讯作者：张才铭 性别：男 民族：汉 出生年月:1977.07 籍贯:广东惠来
学历：硕士研究生 现有职称：主任医师