武前福1， 宋卫东2 程 婧3 张亚楠1
（1.上海中医药大学附属市中医医院老年医学科，上海200074；2.上海市浦东新区人民医院，上海 201200；3.安徽中医药大学，安徽 合肥，230013）
摘要： 目的：研究复方真武汤联合西药常规治疗对射血分数减低老年慢性心力衰竭临床的疗效。 方法：本研究收录组76例射血分数减低的老年慢性心力衰竭患者，随机化分成观察组和对照组，一组38例。所有病例给予常规药物治疗，观察组在常规治疗+复方真武汤。6周后，评估患者的临床疗效、明尼苏达心力衰竭生活质量问卷评分（Minnesota Heart Failure Quality of life questionnaire, MLHFQ），并检测血清炎性细胞因子：白介素-6（IL-6）、高敏C反应蛋白(HsCRP)及其各项心功能指标：脑钠肽（BNP）、左室射血分数（LVEF）、左心室射血分（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、6min步行实验（6-minutes Walk Test，6-MWT）的治疗效果。 结果：观察组的在临床总有效率、MLHFQ评分高于对照组；血清中IL-6、HsCRP、BNP等检测水平均低于对照组患者；观察组的心功能指标（LVEF、LVEDD、LVESD、6-MWT）亦均有优于对照组，且P＜0.05。 结论：复方真武汤联合西药常规治疗治疗能显著改善射血分数中位老年慢性心力衰竭降低其血清炎性细胞因子的水平，并能提高生活质量和改善心功能，且安全有效。
关键词：复方真武汤；慢性心力衰竭；脑钠肽
慢性心力衰竭是心脏功能或结构异常所致的心脏射血功能受损、心排血量不足以维持组织代谢需要的一种临床综合征，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是心脏疾病的主要并发症及终末阶段。国内外研究显示，CHF后5年的死亡率分别为52.6%[1]，甚至比恶性肿瘤肿瘤的死亡率还要高。慢性心力衰竭具有高再入院率、高死亡率，近一半的慢性心力衰竭在出院后6个月内仍需再次住院治疗，因此心力衰竭被认为是21世纪的慢性流行病，且因其高发病率[2]、高死亡率、高住院率等“三高”特点，已成为当下医学研究的难点。目前最新慢性心衰治疗指南中：β-R阻滞剂 、ACEI、醛固酮拮抗剂（MRA）等经典方案总体疗效不理想。临床研究显示，老年慢性心力衰竭患者基础疾病较多，单纯的西医药治疗疗效欠佳，而采用中西医结合疗法有良好的临床疗效，目前中西医结合越来越被广大中老年患者所接受。中医药能显著改善患者气虚、血瘀、阳虚、水肿等中医证候，并能通过多靶点和多途径改善慢性心力衰竭患者的多脏器功能，且可改善和延缓心室重构［3-4］。据文献研究，慢性心力衰竭病理生理过程中，炎症反应贯穿始终，研究心衰的患者炎症因子水平显得尤为必要，其血清 IL-6、HsCRP、BNP是心功能中重要的监测指标。BNP与心功能的密切关系，心力衰竭患者脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）的水平可判断情严重程度，在其治疗过程中有很重要的参考价值［5］。本研究观察了复方真武汤治疗老年CHF患者的临床疗效和心功能以及对患者血清中IL-6、HsCRP、BNP水平影响，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2019年06月-2020年 12月上海中医药大学附属市中医医院和浦东新区人民医院急诊中心收治的老年CHF患者76例，所有入组患者随机分为对照组与观察组，每组38例。观察组患者年龄66～79(70.18±5.21)岁; 其中高血压性心脏病16例，冠心病12例，冠心病合并糖尿病10例; 心功能NYHA分级: II级21例，II -III级17例；对照组患者年龄65～78(69.95±6.37)岁; 其中高血压性心脏病18例，冠心病11例，冠心病合并糖尿病病9例; 心功能NYHA分级: II级例24，II-III级14例。两组间患者一般资料差异比较，无统计学意义(P＞0.05) 。本研究所有患者入组前签署知情告知同意书。
1.2 诊断标准
慢性心力衰竭：符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]中关于CHF诊断; 中医证候辨分析依据《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[6]。
纳入标准：诊断符合慢性心力衰竭，且LVEF＜40%，心功能 II～III 级，无精神障碍、语言障碍、听力障碍等影响研究进程者; 年龄＞60岁；中医辨证依据《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》中医辨证属阳气亏虚血瘀型。
排除标准：急性左心力衰竭者；急性心肌梗死合并心力衰竭者；有精神类疾患者；严肝肾功能者；凝血功能障碍者；心动过缓者；恶性肿瘤患者等严重情况。
1.3 治疗方法
治疗药物：氯吡格雷75mg，qd；缬沙坦氢氯噻嗪片（缬沙坦80mg/氢氯噻嗪片12.5mg），qd；螺内酯20 mg，bid；美托洛尔23.75-47.5mg，qd。观察组在上述药物治疗基础上+复方真武汤治疗。复方真武汤 茯苓15g、白术15g、白芍10g、熟附子15g、人参9g、干姜6g，1剂/天，浓煎200mL，100 mL/次，bid。治疗6周。
1.4 观察指标
治疗前后，分别计算两组患者的MLHFQ积分；参照《中药新药临床研究指导原则》[7]，中医证候疗效判定：显效：主次症基本或完全消失，治疗后证候积分为减≥70% ; 有效: 治疗后证候积分减少≥30% ; 无效: 治疗后证候积分减少＜30% 。治疗后患者均评估6-MWT，采用彩色多普勒行心脏超声检查LVEF等心功能检测。患者入组前和治疗后，采集空腹静脉血5mL，离心取上清液，检测IL-6、HsCRP、BNP水平。
1.5 统计学方法
所有数据采用GraphPad5.0软件分析，所有数据以＂＂表示，运用方差分析。计数数据以%表示，计量资料符合正态分布，并方差齐性，运用单因素方差分析；同组治疗前后的比较采用配对t检验。以P＜0.05有统计学意义。
2结果
（1）治疗前后两组间的患者总的临床疗效比较
两组患者间临床疗效比较，观察组总有效率92.10%，优于对照组的71.05%，且有统计学意义（P＜0.05）。见表-1。
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两组临床疗效，#P＜0.05; 与对照组相比
（2）两组患者间的MLHFQ评分比较
入组前两组患者MLHFQ比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；与治疗前后相比，两组间患者MLHFQ评分相比，差异明显，有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组的MLHFQ评分与对照组相比，观察组的MLHFQ评分下降显著（P＜0.05），有统计学意义。见表2。
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与本组治疗前相比，#P＜0.05; 与对照组相比，*P＜0.05
（3）治疗前后，两组间患者的血清HsCRP、IL-6、BNP水平比较
两组间患者的入组时血清HsCRP、IL-6、BNP数值比较差异均无统计学意义（P＞0.05）; 治疗后，两组患者的血清HsCRP、IL-6、BNP数值均明显下降（P＜0.05），观察组较对照组明显下降，有统计学意义（P＜0.05）。见表-3。
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注：与同观察组前比较，?P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05
（4）治疗前后，两组间患者的LVEF、LVEDD、LVESD、6-MWT比较
入组时两组间患者的LVEF、LVEDD、LVESD、6-MWT无差异，且无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的LVEF、LVEDD、LVESD、6-MWT均下降，观察组明显优于对照组，有统计学意义( P＜0.05)。见表-4。
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注：与同组治疗前比较，?P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05
3 讨论
CHF是心脏疾病的终末期的表现，使得心脏泵血量不能维持人体正常的组织代谢，导致机体存在体循环和肺循环淤血，进而引发心力衰竭。研究显示，肾素-血管紧张素系统的激活在导致心肌僵硬，在心力衰竭的发生和发展过程中，肾素-血管紧张素系统的激活为主要因素之一。现代医学治疗CHF主要以改善患者临床症状，抑制心肌重构为主，指南中的ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂（MRA）等药物总体疗欠佳[8]。另外，研究显示炎症反应贯穿于心力衰竭的发生、发展整个病理生理过程。其中IL-6、HsCRP等是重要的炎症因子，且参与心肌损伤和心室重塑的进程，并与心力衰竭病情呈正相关[9]。高IL-6、HsCRP、的CHF患者，心肌重构和心功能恶化加速速[10]。因此，炎症反应可促进心肌纤维化，加速心肌细胞凋亡和纤维化，进而加重心肌重构，促进心力衰竭进展。
中医学无心衰病名，据心力衰竭的疾病特点和证候分析，将其辨证为“喘证、水肿”范畴，中医的《内经》曰：“脉痹症不已，复感于邪，内舍于心，烦则心下鼓，暴上气而喘”。中医病机一般多为本虚标实，即阳虚、气虚为本，水湿、痰饮为实，病位在心，且与肺、脾、肾三脏关系密切，故治则当温阳利水活血为主[11]。复方真武汤是由《伤寒论》中真武汤和附子汤的合方，方中附子温阳化气，为君药; 茯苓白术健脾利湿，有燥湿健脾化湿; 生姜和附和辛温，助白术茯苓温中健脾，且温阳行水; 白芍可缓解姜附辛燥，防耗伤阴津，敛阴利水，联用人参，具健脾温脾肾、益气化瘀之效。有研究显示等[12-14]采用真武汤治CHF显示出较好疗效，可明显减轻炎症反应。本研究的结果表明，CHF患者在常规西药治疗的基础上，发现复方真武汤能明显改善老年慢性心力衰竭临床症状，提高生活和生存质量，提高临床疗效。本文观察组患者血清中的IL-6、HsCRP、BNP数值比对照组低下降显著，说明复方真武汤有减轻炎症反应，和改善心功能，此可能是其发挥疗效的作用机制，具体机制仍需进一步研究探索。
CHF病理基础是使心室重构，抑制左心室重构是治疗CHF的关键。药理研究显示，真武汤通过提高心脏舒缩功能，改善CHF心功能，复方真武汤中含多种生物碱，主要成分去甲乌头碱是主要强心成分，具有β受体部分激动药理作用，具有正性肌力，能增强心肌收缩力、增加心排血量起到治疗CHF作用［14］。本研究显示，经治疗后，对照组的LVEF、LVEDD、LVESD、6-MWT等前后稍有改善，无统计学意义，仅6-MWT改善且有统计学意义；而观察组的LVEF、LVEDD、LVESD、6-MWT明显改善，LVEF、6-MWT显著高于对照组，LVEDD、LVESD较治疗前下降，且有统计学意义，且观察组与对照组相比明显改善，且有统计学意义。复方真武汤联合ARB等中西医结合治疗能更明显改善心室重构和心脏功能；且治疗后炎性因子IL-6等炎性因子也显著下降。
总之，复方真武汤联合常规治疗能进一步降低CHF患者血清IL-6等炎症因子水平，且能明显改善患者心功能，可能与改善患者的慢性炎症状态和缓解心室重构有关，且疗效更佳，未见明显的不良反应。这为进一步探索复方真武汤的作用分子机制指引了方向。
参考文献
[1] 中国心血管健康与疾病报告编写组. 中国心血管健康与疾病报告2019概要. 中国循环杂志, 2020, 35（9）:833-854.
[2] Yilmaz MB,Aksakal E,Aksu U,et al.Snapshot evaluation of acute and chronic heart failure in real-life in Turkey:A follow-up data for mortality [J] .Anatl J Cardiol,2020,23(3):996—1004.
[3] 周仲瑛.中医内科学[M].北京：中国中医药出版社, 2007: 145.
[4] 王俊岩, 王陵军, 梁碧容,等. 基于"水火相济"理论探讨慢性心力衰竭对肾功能和肾脏纤维的影响及益气温阳活血利水法的干预研究[J]. 中华中医药学刊, 2020（8）.
[5] 宋银雪, 许静, 梁欢,等. NT-proB NP,sST2与急性失代偿期HFpEF患者预后的关系研究[J]. 中国急救复苏与灾害医学杂志, 2020, 15（4）:470-473.
[6] 陈可冀, 吴宗贵, 朱明军,等. 慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识[J]. 心脑血管病防治, 2016, 16(5):340-340.
[7] 国家中医药管理局．中医病证诊断疗效标准[S]．南京:南京大学出版社，2004．
[8] 何倩雯，冯英，文印宪，等．ACEI/ARB治疗舒张性心力衰竭疗效及安全性的系统评价[J]．中国循证医学杂志，2015，15（6）: 672-680．
[9] 孟宪文, 陈丽萍, 韩雪峰,等. 慢性心衰患者血清肌钙蛋白T、心肌酶和IL-6浓度变化的临床意义[J]. 中国实验诊断学, 2011, 15（5）:839-841.
[10] 刘雪岩, 李成花, 杨萍. 炎症反应在心梗后心衰发病过程中的作用研究进展[J]. 分子影像学杂志, 2017, 40（1）:81-84.
[11] 王利勤, 万海同, 周惠芬,等. 益气温阳方联合中医定向透药对慢性心衰患者心脏康复疗效研究[J]. 实用中西医结合临床,2020,20（12）：1-3.
[12] 王建军, 李志宏. 冠心病慢性心力衰竭采取真武汤联合血府逐瘀汤加减治疗后的临床效果治疗顽固性心衰阳虚水泛证的临床观察[J]. 中西医结合心血管病电子杂志, 2020, 8(06):177-178.
[13] 郭晓艳、吉锋、张渊博. 真武汤加减治疗慢性心力衰竭的Meta分析[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2020, 18(22):113-119.
[14] 杨雪, 武静, 杨浩峰. 真武汤加味治疗阳虚水泛型慢性心力衰竭临床疗效及作用机理探讨[J]. 四川中医, 2017(9):41-43.
作者和通讯作者：武前福 医学博士 Email: 15921996711@163.com
基金项目：上海中医药大学预自然科学算内重点课题(18LK055)；