苗旭
兰州大学第一医院 甘肃 兰州 730030
摘要：内分泌治疗已成为激素敏感性乳腺癌治疗的最有效治疗方式之一。目前辅助内分泌治疗常用药物分为三类：选择性雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂及选择性雌激素受体下调剂。肿瘤细胞可对内分泌治疗产生耐药性，成为限制乳腺癌治疗成功的一个主要障碍。在雌激素受体和生长因子之间存在复杂的通路，包括基因组和非基因组因素，被认为是导致内分泌治疗耐药的主要原因。
关键词：乳腺癌；药物耐药；内分泌治疗；雌激素受体
乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤，是导致女性死亡的重要原因。乳腺癌患者中大约75%的激索受体状态表现为阳性。雌激素及其受体在乳腺癌的病因及进展起关键作用，因为在这类患者中雌激素作为肿瘤作用的启动子。临床观察、实验研究及其它研究表明雌激素及其受体可能会影响抗肿瘤药物的治疗效果，基于此出现了-种阻滞雌激素及其受体作用的治疗方式[1]。研究表明雌激素状态、雌激素和相关基因突变以及调控生长因子的复杂通路可能导致内分泌治疗耐药。
1内分泌治疗的常用药物目前治疗主要是三类药
选择性雌激素受体调节剂，选择性雄激素受体下调剂及芳香化酶抑制剂。
选择性雌激素受体调节剂是一类合成分子。它们通常与雌激素受体结合，具有雌激素激动或拮抗的作用。它们是通过与受体结合拮抗雌激素来预防乳腺肿瘤细胞生长，来避免雌激素的有害影响。选择性雌激素受体调节剂三苯氧胺是首先使用在临床上治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药物，能够成功阻止乳腺癌的复发。英国学者研究表明：继续服用TAM治疗10年组，乳腺癌复发率、死亡率低于5年组。然而，由于三苯氧胺在子宫内起到的雌激素激动剂作用，使得罹患子宫内膜癌风险增加。这一副作用限制了三苯氧胺在乳腺癌患者中的使用。
氟维司群属于一类称为选择性雌激素受体下调剂类药物，相比于选择性雌激素受体调节剂，其与雌激素受体有更强的亲和力。作为纯ER拮抗剂，氟维司群能完全消除雌激素敏感的基因转录，并且无雌激素样作用。几项临床前研究表明，氟维司群具有在细胞水平抑制ER蛋白和抑制ER诱导细胞增殖的能力。2011年，氟维司群获得批准在中国上市，主要用于复发转移性乳腺癌。
目前，第三代芳香化酶抑制剂( aromatase inhibitors ，AIs)阿那曲唑，来曲唑和依西美坦为乳腺癌的内分泌治疗提供了新的方法。有两种类型的芳香化酶抑制剂，包括非甾体类(阿那曲唑和来曲唑)和甾体类(依西美坦)。通过阻断芳香化酶，AIs可抑制 血浆雌激素水平，从而降低了雌激素对于乳腺癌的生长刺激作用。随着这些药物的出现，对于治疗绝经后妇女乳腺癌，三苯氧胺在乳腺癌内分泌治疗金标准的地位受到了挑战。
2内分泌治疗耐药
尽管目前针对ER (+) 乳腺癌妇女的内分泌治疗已经使预后得到显着改善，但其受到内在耐药或获得性耐药的限制。对于绝经后妇女，长期使用三苯氧胺可能使罹患子宫内膜癌的风险翻倍。几项临床试验表明，与三苯氧胺相比，AIs具有增强抗肿瘤功效，更重要的是对部分三苯氧胺耐药的患者有效。此外，氟维司群单独或与来曲唑组合都显示出延迟绝经后妇女获得性耐药发生的可能性。EGFR /HER2途径已被很好地阐明，并且有许多正在进行的临床试验用于评估内分泌治疗和HER2靶向药物合用的治疗功效。导致内分泌治疗耐药的其他机制，包括ER表达的丧失，ER突变，细胞周期交替和生长因子驱动的途径。
3内分泌治疗耐药的可能机制：ER表达缺失及ER突变
乳腺癌是依赖于雌激索刺激细胞生长和增殖的经典激素依赖性肿瘤。
ERs是指在乳腺癌发展和进展中发挥重要作用的核转录调节因子家族。ERs， 有ER-a和ER-β两种异构体，分别由位于不同染色体上的基因编码。由于ER-β在内分泌抵抗中的作用仍然不一致，因此在本文中，将限制我们对“ER-a” 的讨论，这些ER-a将在以下部分中引用“ER”。ER，包括核ER和膜ER，通过基因组(核)和非基因组(膜)途径起作用。
大多数ER阳性患者将会发展内分泌治疗耐药，这意味着ER状态和功能可能受到一些改变的方式的影响。例如，ER的损失与位于ER基因的5'调节区中的CPG岛的异常甲基化有关。这种异常甲基化可以解释ER基因的转录失活，并在某些乳腺癌中诱导激素抵抗。有趣的是，单独的ER基因甲基化并不总是诱导ER表达的丧失，因为仍然有35%的ER阳性肿瘤也表现出显着的ER基因甲基化。这些研究结果表明，HDAC和DNMT抑制剂可能被开发为治疗ER阴性乳腺癌的提供新型治疗策略。
ER的突变也可能影响对内分泌治疗疗效。在三苯氧胺耐药ER阳性细胞系MCF-7和T47D中获得了ER基因突变如缺失和点突变。Herynk 和Fuqua还描述了ER突变与人类疾病的相关性，包括对三苯氧胺的反应和抵抗性。然而，ER的这种突变在临床样本中是罕见的，估计仅存在于1%的乳腺肿瘤中。
4孕激素受体与内分泌治疗耐药
作为雌激索相关的PR在约50%的ER (+)乳腺肿瘤患者中表达。此外，这两类患者之间的内分泌治疗的临床结果是不一样的。多变量分析显示转移性乳腺肿瘤中PR表达为阴性与疾病进展相关。这些发现表明，ER+乳腺肿瘤中PR的丧失可作为内分泌治疗结果的预测因子。几项研究报道，在乳腺癌中，有些生长因子可以通过PI3K/Akt/mTOR途径直接下调PR水平，并降低ER表达水平和活性。
5 ER和EGFR / HER-2与 内分泌治疗耐药
虽然激素受体状态是预测内分泌治疗反应的可靠指标，但临床前和临床证据表明，即使在激素受体的存在下，HER2过表达将导致内分泌治疗耐药。HER-2是 受体酪氨酸激酶家族的成员。在大约30%的转移性乳腺癌中发生HER-2过度表达，与转移的趋势增加、无病和总体存活率下降有关。临床研究的回顾性分析显示，当用三苯氧胺治疗时，HER-2过表达的乳腺癌患者的预后较差。
6克服内分泌耐药的策略：抗HER家族药物与内分泌治疗的组合
丰富的临床前证据表明ER和HER-2信号通路之间的串扰显着导致内分泌治疗耐药。目前，已经很好地证明了激素受体阳性( Hormone recePtors， HR+) /HER-2阳性(HER2+)疾病与那些HR+/HER2-疾病相比，较少可能对内分泌治疗反应。由于曲妥珠单抗主要抑制HER-2过表达细胞的生长，另一种HER-1和HER-2的酪氨酸激酶(tyrosinekinase，TK)结构域的口服酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼作为单一疗法或与激素治疗合用进行了测试。几项临床研究表明，拉帕替尼+来曲唑在HER-2+/HR+转移性乳腺癌患者中显示出显着的临床益处。
7内分泌治疗联合mTOR抑制剂
PI3K-AKT-mTOR途径被认为在肿瘤增殖和进展中发挥关键作用。几项研究表明PI3K-AKT-mTOR通路的上调与ER途径相互作用，诱导内分泌治疗抵抗。一些体外研究表明，mTOR特异性抑制剂如依维莫司(RAD001) 与内分泌治疗药物合用在乳腺癌细胞系如MCF-7和T47D中两者是协同作用的。另一项临床前研究表明，低浓度的mTOR抑制剂联合来曲唑或氟维司群可以恢复具有高Akt活性的耐药性肿瘤细胞的反应。此外，它还可以使作为单一药物使对来曲唑或氟维司群起反应的乳腺癌细胞进行复苏。
参考文献
[1]余科达，狄根红，吴炅，等. ER( - )PR( + )乳腺癌辅助内分泌治疗的疗效[J].中国癌症杂志，2006 ，16(11)：1011 - 1015.
[2]王晓红，章爱斌，倪俊，等.来曲唑在绝经后乳腺癌患者新辅助化疗中的应用价值探讨[J].浙江医学，2006 ，6(6) ：90 -91.