窦芙蓉 张元乐
山东罗欣药业集团股份有限公司 山东临沂 276017
摘要：当前,贮藏和加工工艺对化学药物类残留风险的影响研究普遍存在以下问题:畜禽产品品种选取比较单一、加工方式选取单一,不系统;加工参数设置未标准化,结果说服力不强。为了提高研究效率和获得满意研究结果,摒弃复杂的药代动力学研究,从不同加工方式原理出发,设置标准化实验室加工程序,计算残留和清除率数据并进行统计学分析,评价化学药物类残留风险影响,以期加强风险管理和风险交流,做好安全质量控制,为降低化学药物类残留危害提供参考。
关键词：化学药物制剂;处方工艺;研究
引言
化学药物制剂的处方和工艺是核心，剖析和检测是手段，质量和疗效一致是目标。临床可替代化学药物制剂的研究需围绕仿品种而非仿标准的原则与质量源于设计(QbD)的理念，通过深入解析目标产品的质量概况(QTPP)，确立制剂的关键质量属性(CQAs)，进而推测并判定关键原辅料属性(CMAs)与关键工艺参数(CPPs)，探究CMAs、CPPs和产品CQAs间的联系，以确立设计空间、变异来源和控制措施，建立质量保障体系，提高化学药物制剂BE通过率。期间，可通过合理的实验设计(DoE)，确定高风险关键因素及其水平，全面控制从研发到生产过程各阶段的工艺与质量细节，以利于研发与生产，方便监管与审评。当然，QbD强调有意识地探索相关关键要素，灵活选择DoE的单因素设计、正交设计、析因设计、响应曲面等方法，并非苛求多做试验。
1化学药物制剂处方工艺现状
随着科学技术、新设备和新技术的发展，化学剂的处方过程越来越成熟，但由于研究和开发成本控制不足、缺乏数据等问题，实际上化学剂的处方过程还远未成熟重点放在主要药品和配件上，但没有解决化学品生产中的粘附和裂纹等问题的好办法。制药业需经过更严格、更繁琐和更长的审批程序，配件和药片的使用往往被简化，以缩短某些企业的审批时间，而监管机构缺乏有效的控制，使药品制剂的审批过程放慢。
2化学药物制剂处方的重要性
2.1对人们的生命健康负责任
《中共中央关于制定国民经济和社会发展第十四个五年规划和二〇三五年远景目标的建议》指出：“保障人民生命安全”“强化生物安全保护，提高食品药品等关系人民健康产品和服务的安全保障水平”。《国家药监局关于促进药物传承创新发展的实施意见》指出：“坚守底线，强化药物质量安全监管”“加强药物安全性研究”“建立符合药物特点的安全性评价方法和标准体系，建立以中医临床为导向的药物安全性分类分级评价策略”。药品审评工作中，需树立底线思维，坚持人民至上、生命至上，把保护人民生命安全摆在首位。对于现阶段科学技术水平可以达到的领域，鼓励应用新技术、新方法、新工具进行药品安全的基础研究。
2.2会对制药厂商权益得以保证。
从制药行业角度入手，要对相应的经济利益进行保证。正确的药品研发和制造会让制药厂商权益得以保障。药品市场运行过程中，和其他的物品市场存在一定的相似性，也拥有独特市场原则。实际进行药品生产的时候，在市场门槛、市场准入等方面都会存在相应问题。针对这些不足，要解决就应该以合理性构建举措为支撑。比如，制药工作人员以合理性的药品制作过程为主，对人们的身体健康进行保证，并在此情况下对制药厂商的经济利益进行最大化的保障。这为人民群众服务的情况下，也会满足制药厂商的实际经济要求。这其中存在了一个前提，就是在制药材料运用上和设备运用上，不能出现掺假的现象。在关注人民群众的生命健康，将其作为首要的制药关注点。倘若过分的关注经济效益情况下，对制药目的进行扭曲，难以服务大众。
3药物有关物质研究的基本原则
在药物有关物质的研究中，应遵循的基本原则：按《化学药物杂质研究的技术指导原则》要求控制每个已知杂质、未知杂质及总杂质的限度。共存的异构体和抗生素一般不作为杂质加以控制，并酌情在质量标准中确定其比例。只有一种抗坏血病药物，其抗坏血病异构体应作为杂质加以控制。允许存在一定数量的无害或低毒性共存，但必须严格控制有毒杂质。有毒杂质的鉴定主要依据安全试验数据或文件。虽然直接使用分离和净化的杂质进行安全研究更为合适，但也可以使用含有杂质的原始药物进行研究。
4化学药物制剂处方及工艺分析
4.1建立实验室分析平台
在实验室开发和大生产过程中，辅料的种类、生产厂家、型号、粒度、晶型、取代度、流动性、杂质、水分、吸湿性、溶解性、配伍禁忌、pH值、黏度等方面的差异都可能影响制剂工艺与质量的一致性，尤其是特殊工艺制剂。所以，在确定处方后，应根据原料药特征和工艺需求，结合有关物质、含量、溶出度等参数，合理筛选符合型号、形态、粒度、水分、杂质等要求的辅料。《药用辅料手册》和国家药品审评中心发布的“常用药用辅料数据库”是了解辅料特性和辅助辅料选择的主要工具。但与原料药不同，辅料的CMAs多难以发现，如不同来源与级别的SDS对溶出结果与药物吸收的影响、不同粒度与表面结构的填充剂对成品含量均匀度与物料结合形式的影响、不同取代度的磺丁基-β-环糊精在注射用粉针剂中对原料药包合程度的影响。
4.2建立上市药品信息反馈机制
首先，需要对药品市场抽样进行定期检查，以了解药品的治疗效果和患者服用后的不良影响，以及治疗效果不明确、不引人注目或造成严重不良影响的药品。第二，需要加强对制药公司的监督，进行突击检查，深入了解制药公司使用的处方程序，监测其生产过程，从源头控制劣质药品的市场准入，提高质量最后，制药公司可以建立与卫生机构沟通的机制。如果使用者能够有效地使用药物，就必须建立一种机制，以追溯有关生产、销售和医疗机构方面的信息，从而促进不断改进化学品制剂的处方程序，并提高药物研发的质量。
4.3药物冻干工艺
在概念上，药物冷冻是一个稳定物质干燥的过程，在这一过程中，药物溶液结晶并形成相关结构，然后通过进一步分析将溶液的数量减少到无法维持生物增长或化学反应的水平。冷冻干燥工艺保留了原物理化学特性，减少了活性成分的损失，冻干药剂通常具有多孔和多孔的结构，使药物能够迅速恢复活性和水分。冻干制剂含有较少的水用于长期保存，因此药物冷冻法是一种有效的药物干燥方法，在使用药物冷冻法时必须满足以下条件:第一，温度必须在l允许的限度内二、药物分解温度也应在设备允许的范围内；第三，水的结晶度必须大于0.5。总体而言，药品冻结过程对药品的保存非常重要，可以有效地减少药品的活性成分，但技术成本很高，因此需要进一步深入研究药品冻结过程，不断改进这一过程，降低成本，同时还需要借鉴国内外先进经验，改进和优化药物冻干工艺，能够有效提升药物使用性能，更好地促进药物制剂发展。
结束语
药品质量源于生产设计而非检验分析，基于关键工艺参数和过程全面控制的处方筛选、工艺研究和验证评价是获得治疗等效性化学药物制剂的保障。制剂研发过程应贯穿以理论指导实践，在实践中捕获重点、解决问题、积累经验的整体思路，来保证产品质量和开发效率。这就要求在实践中，除了关注技术参数的准确度、环境控制的要求、工艺操作的可控性、设备控制的可靠性、关键中间体指标的合理性、批间质量的一致性等以目标为导向的具体技术层面外，还需对项目管理的有效性、研发流程的可行性、注册资料的完整性以QbD理念进行宏观层面的评估与把控。
参考文献
[1]王巍.化学药物制剂处方及工艺的研究[J].化工设计通讯,2019,45(12):220+233.
[2]曹文.化学药物制剂处方及工艺的研究[J].中国社区医师,2019,35(13):11+13.
[3]殷坤.化学药物制剂处方及工艺探究[J].饮食科学,2018(14):297.
[4]吴莎,张昌凤.化学药物制剂处方及工艺研究[J].化工管理,2018(09):174-175.
[5]朱玉玲.化学药物制剂处方及工艺研究[J].饮食科学,2017(22):176.