熊春萍
成都中医药大学附属医院 四川成都 610000
摘要：昼夜节律睡眠-觉醒障碍或许是促进糖尿病发展的危险因素之一，治疗昼夜节律睡眠-觉醒障碍将是治疗糖尿病的新靶点。
关键词：昼夜节律睡眠-觉醒障碍；糖尿病；危险因素
昼夜节律睡眠-觉醒障碍是糖尿病患者常见的共病，且两种疾病的患病率均呈上升趋势，昼夜节律睡眠-觉醒障碍和糖尿病的关系已经受到越来越多的关注，现有证据我们发现昼夜节律睡眠-觉醒障碍或许是促进糖尿病发生、发展的原因之一，昼夜节律睡眠-觉醒障碍将是治疗糖尿病的新靶点。因此，本文将从昼夜节律睡眠-觉醒障碍影响糖尿病的证据、机制、临床意义、未来研究方向做综述。
1.糖尿病与昼夜节律睡眠-觉醒障碍
1.1糖尿病流行病学
糖尿病（Diabetes mellitus，DM)描述了一组以高血糖为特征的代谢紊乱[1]，2型糖尿病(T2DM)、1型糖尿病(T1DM)和妊娠期糖尿病是目前最常见的糖尿病类型，但存在其他不常见的特殊类型[2]。糖尿病患者发生一系列严重的危及生命的健康问题的风险增加，导致医疗费用增加，生活质量下降和死亡率增加[3]。据国际糖尿病联合会(IDF)估计，2017年全球有4.51亿(18-99岁)糖尿病患者，预计到2045年，这一数字将增至6.93亿，全球用于糖尿病患者的医疗支出预计为8500亿美元[4]。由于现代化的发展，生活节奏的加快使人体昼夜节律的破坏日趋严重，昼夜节律睡眠-觉醒障碍是糖尿病患者常见的共病，且两种疾病的患病率均呈上升趋势。越来越多证据描述了昼夜节律睡眠-觉醒障碍增加了糖尿病的风险[6]，昼夜节律紊乱的问题不仅局限于个人，而且对公共卫生有着广泛的影响。
因此，昼夜节律睡眠-觉醒障碍是目前糖尿病病研究的一个新兴热点方向，可能是未来糖尿病治疗的新靶点。
1.2昼夜节律睡眠-觉醒障碍(CRSWD)
昼夜节律睡眠-觉醒障碍(CRSWD)可发生内源性生理节律系统发生变化或是在人体内部时钟与外部环境信号或社会/工作日程所期望或要求的睡眠-觉醒时间表之间的不一致的时候[7][8][9]，包括延迟睡眠-觉醒期障碍、晚期睡眠-觉醒相障碍、时差失调、不规则睡眠-觉醒节律障碍、非24小时睡眠醒节律障碍、轮班工作睡眠障碍等，昼夜节律紊乱也可能存在其他睡眠障碍中，如失眠[10-11]。缺乏身体活动、白天大量的精神活动(尤其是在睡觉前)、不规律的用餐时间、晚上使用发光的电子产品、轮班工作和/或不规律的工作时间表，也会导致昼夜节律睡眠-觉醒障碍[12]。CRSWDs将从糖尿病的生理病理等各个方面影响糖尿病的发生、发展[13]。
2.昼夜节律睡眠-觉醒障碍导致血糖异常波动
越来越多的动物实验和流行病学表明，CRSWDs与2型糖尿病的血糖波动有关，如糖耐量异常，胰岛素抵抗。动物实验[14]发现夜间光照严重损害大鼠的葡萄糖耐受性，进一步研究发现[15]模拟换班工作改变了雌性小鼠在换班期间的胰岛素敏感性，改变了葡萄糖耐受节律，这提示我们生理失调性葡萄糖耐量降低主要是通过降低胰岛素敏感性,而不是影响β-cell功能[16]。在人类中，CRSWDs从多个途径干预葡萄糖代谢，包括会降低葡萄糖耐受性，升高空腹血糖，增加糖化血红蛋白等。
例如，在一项对健康的轮班护士的研究中[17]，与白班研究相比，夜班研究中同样的能量挑战会导致餐后葡萄糖浓度升高，不仅如此，夜行者在一天24小时的任何错误时间进食都会导致高血糖和T2D风险的增加[18] 。除此之外，两项系统综述和荟萃分析发现短时间(< 6 h /晚上)和长时间睡眠(＞8 h /晚上)，睡眠质量差都都增加糖化血红蛋白[19-20]，睡眠时间最短和最长的人最容易出现非24小时睡眠-觉醒节律障碍[21]。同时，在另一项横断面研究中[22]，1014名非轮班工作的糖尿病前期患者中，晚期时型(即个人的睡眠开始向傍晚转变的状态)也与糖化血红蛋白浓度升高有关。一项令人信服的证据[23]证明短期的睡眠限制会使葡萄糖耐受性下降，Tan, X等人[19]发现睡眠时间短的肥胖成年人的自发睡眠延长改善了胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，这说明，睡眠不足是胰岛素抵抗和2型糖尿病的风险因素[22][24]。此外，有小部分证据报道一个晚上的部分睡眠缺失会损害空腹胰岛素敏感性[22][25]。上述证据提示我们CRSWDs导致血糖控制较差，波动大，促进糖尿病及其并发症的发生、发展，因此被认为是糖尿病患病风险增加的主要原因，了解CRSWDs对葡萄糖代谢影响的机制可能有助于改善血糖控制。
3.昼夜节律睡眠-觉醒障碍增加患糖尿病的风险
大量流行病学研究描述与CRSWDs（如轮班、夜班）相关的2 型糖尿病的风险增加。多项荟萃分析和系统性综述得出结论为倒班、轮班增加糖尿病的发生风险[26]，Pan, A[27]等人在两项18-20年随访的大型前瞻性队列研究发现未报告轮班工作的女性相比，参与者为1-2年轮班工作的人患T2D的风险高出5%，3-9年后增加到20%，10-19年后增加到40%，≥20增加到58%，轮班工作年限与女性护士患糖尿病风险之间存在正相关关系。Vetter[28]等人对27万参与者的横断面研究也发现了每月上夜班的频率是患2型糖尿病的关键因素，与从不上夜班的人相比，每月上更多夜班的人患2型糖尿病的几率更高，然而他们观察的时间节点太少，未能发现到夜班频率与糖尿病患病风险是否存在u型关系。
总的来说，CRSWDs增加DM的患病风险，但由于研究的昼夜节律紊乱类型单一，数据较少，为了证实这些发现，需要更大规模、更长时间的研究，还有一个问题是我们不能特别明确昼夜节律睡眠-觉醒障碍到达什么程度才影响糖尿病以及两者存在正相关还是u型关系，急待解决，将有助于降低轮班、夜班工人的糖尿病患病风险。
参考文献
[1]Dianna J Magliano,et al.Young-onset Type 2 Diabetes Mellitus - Implications for Morbidity and Mortality[J].Nat Rev Endocrinol,2020,16(6):321-331.doi:10.1038/s41574-020-0334-z.
[2]Zimmet P,et al.Diabetes mellitus statistics on prevalence and mortality: facts and fallacies[J].Nature Reviews Endocrinology,2016,12(10):616–622.?doi:10.1038/nrendo.2016.105.
[3]Baena-D? éz JM, Pen ?afiel J, Subirana I, et al. Risk of cause-specific death in individuals with diabetes: a competing risks analysis[J].Diabetes Care,2016,39(11):1987–1995.