张慢慢
成都体育学院，四川省成都市 610041
阿尔茨海默病(AD)是老年人中最常见的痴呆症。在老年人群中老年痴呆已成为继心血管疾病、恶性肿瘤、中风之后的第四大疾病[1]。AD的特点是记忆丧失，以及运动能力、推理和判断能力受损[2]。其病理特征包括神经元和突触丢失、脑内β-淀粉样蛋白斑(β-amyloid plaques，又称老年斑)沉积、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)以及胶质细胞增生和炎症反应等[3]。其中老年斑是AD的主要病理特征之一，它主要由Aβ在脑内聚集而形成[4]。AD的病程进展与Aβ沉积引起的脑内炎症以及神经毒性作用密切相关。近年来, 星形胶质细胞在AD的病理生理机制中的作用受到越来越多的关注。
星形胶质细胞是中枢神经系统(CNS)中数量最多的神经胶质细胞。它担负着神经胶质细胞绝大部分的功能，对神经元具有支持、营养、修复和保护的作用。星形胶质细胞还具有维持葡萄糖、ATP和谷氨酸稳态、调节突触形成的功能，并且是血脑屏障的重要组成部分。为了应对诸如损伤、感染或神经变性等大脑损伤，星形胶质细胞变成反应性的，而它的反应性与免疫介质的激活和促炎细胞因子的释放相关[5]。在 AD 中，激活的星形胶质细胞既会促进 神经退化，但同时也能够保护神经。
1.星形胶质细胞在AD炎症反应中的作用
星形胶质细胞能够分泌多种炎症因子，包括白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、一氧化氮等，它们大部分对神经细胞有毒性作用，能够使神经细胞凋亡或坏死[6]。在AD脑中可检测到萎缩性星形胶质细胞和反应性星形胶质细胞。在AD患者死亡后的脑组织中，观察到了反应性星形胶质细胞，它们出现在老年斑周围，活化的小胶质细胞附近以及神经退行性变的区域，这可能通过释放细胞因子和其他有毒产物而导致炎症过程[7]。星形胶质细胞受Aβ影响也会释放细胞因子，一氧化氮，白介素和其他潜在的细胞毒性分子，从而加重神经炎症反应。一方面，神经炎症所产生的促炎因子等有害物质直接产生神经毒性作用毒害神经元；另一方面炎症反应能够促进Aβ和tau的聚集，反过来又增加了炎症水平，如此的恶性循环导致AD的神经病理进一步加重，从而使得神经元的功能和结构损伤并伴随长期的慢性神经炎症。
2.星形胶质细胞产生的趋化因子在AD中的作用
许多趋化因子已被证实参与AD的进程。AD发生后，星形胶质细胞被激活并且分泌多种趋化因子，在大脑中发挥着巨大作用。IL-8是第一个被证实存在人类大脑中的趋化因子，在Aβ和炎症因子的刺激下，小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元均能够分泌产生IL-8。IL-8可能通过旁分泌或自分泌环路保护神经元并且调节神经元的功能[7]。虽然单独的IL-8不能改变神经元的存活，但是它能够抑制Aβ诱导的神经凋亡，增加神经元的脑源性营养因子(BDNF)的产生，还参与Aβ引起的神经元损伤和胶质增生过程。
3.参与谷氨酸循环
星形胶质细胞的谷氨酸载体能从突触间隙摄取谷氨酸，在谷氨酰胺合成酶的作用下，转变成谷氨酰胺并释放到细胞外，然后重新被神经元摄取，转变成谷氨酸和γ-氨基丁酸进入新一轮的循环[8]。为了保持突触传递的敏感性，突触间的谷氨酸必须被及时地清除。
当星形胶质细胞的谷氨酸摄取受到抑制时，谷氨酸持续刺激NMDA受体引起大量钙内流，导致兴奋性毒性。谷氨酸合成酶在谷氨酸循环中发挥着重要作用。谷氨酸合成酶通过依赖ATP的谷氨酸氨化作用将谷氨酸转化成谷氨酸盐，该酶主要存在于星形胶质细胞中，在少突胶质细胞中少量存在，神经元中不存在。在AD患者的颞叶皮层以及3×TgAD小鼠的海马中谷氨酰胺合成酶的表达降低。在小鼠海马星形胶质细胞中，谷氨酰胺合成酶表达的降低能够引起γ-氨基丁酸的缺失以及神经元的过度兴奋[9]。星形胶质细胞主要通过兴奋性氨基酸转运(EAATs)和囊泡谷氨酸转运体参与突触间的绝大多数谷氨酸摄取。谷氨酸摄取的不足会导致谷氨酸受体的过度刺激，从而引起神经元的过度兴奋而死亡。
总结与展望
星形胶质细胞对AD的保护作用可能与清除死亡的神经元和生成神经生长因子以促进神经细胞再生有关,但在神经细胞凋亡之前，活化的星形胶质细胞已经出现。综合近年来国内外学者的研究可以发现，星形胶质细胞在AD中既具有保护作用，也具有炎性作用。星形胶质细胞的反应通常是一种防御反应，它针对损伤并促进神经细胞的再生。但在一定条件下，病理改变的星形胶质细胞可释放神经毒性因子、失去细胞间的联系并加剧疾病的进展。因此，星形胶质细胞应被视为细胞特异性治疗的靶点，这可能为治疗或预防神经系统疾病开辟新的途径。虽然星形胶质细胞在AD发病中的作用，以及星形胶质细胞与Aβ及炎性介质之间相互作用的机制的研究还处于初级阶段，但调节星形胶质细胞的功能并使其向保护神经细胞的方向发展的研究必将对神经系统退行性疾病的认识及治疗产生推动作用。AD的发病机制错综复杂，至今尚未完全阐明，有效的治疗药物极其匮乏。因此，进一步深入研究AD的病因和发病机制，并在此基础上探索防治AD的新方法，是目前亟需解决的问题。星形胶质细胞是大脑平衡系统中的中心环节，它们通过多种途径为神经网络提供维护和防御。在AD患者大脑中，星形胶质细胞增生活化并且聚集在老年斑周围。星形胶质细胞通过多种途径参与AD的发生发展。许多研究发现，活化的星形胶质细胞不仅参与Aβ在脑内的沉积，而且还会分泌产生多种炎症因子和趋化因子参与到AD的病理进程中；同时，星形胶质细胞还能参与突触间谷氨酸循环对神经元产生神经毒性作用，进而影响AD的发生发展。星形胶质细胞在AD发病机制中的重要作用使其有希望成为AD新的治疗靶点。
参考文献
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[6]杜一星.β-淀粉样蛋白损害星形胶质细胞在阿尔茨海默病中对营养不良突触的吞噬作用[J].神经损伤与功能重建,?2021,16(05).
[7]刘志涛,朱依依,李婉怡.星形胶质细胞在阿尔茨海默病发病进程中的作用[J].中国细胞生物学学报,?2020,42(07).
[8]覃银莹,关睿聪,李春来,等.p90RSK/Bcl-2信号通路在异丙酚逆转谷氨酸诱发的大鼠星型胶质细胞毒性中的作用[J].广西医科大学学报,2020,37(09).
[9]屈晓鹏,刘备,申亮亮,等.N-myc下游调节基因2在癫痫小鼠海马中的表达及对星形胶质细胞谷氨酸、葡萄糖摄取的影响[J].中华行为医学与脑科学杂志,2020,(05).