高晓珊
北京中医医院怀柔医院 北京，怀柔，101400
摘要: 本文重点阐述理气活血解毒法各药物组分及全方的现代药理研究，揭示理气活血解毒法组方治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变与其具有保护胃黏膜上皮，改善胃黏膜微循环，增强免疫功能，抗炎、抗菌、抗病毒，调节免疫、提高免疫力，抗肿瘤等作用机制有关。
关键词: 理气活血解毒法；慢性萎缩性胃炎；组方分析；药理机制
在慢性萎缩性胃炎的基础上伴有肠上皮化生（IM）和（或）异型增生（Dys）称为胃癌前期病变（PLGC）。正常胃黏膜→CSG→CAG→IM→Dys→肠型胃癌的Correa模式已得到全世界的广泛认同[1]。近几年，很多专家学者提出，“将胃癌的研究提前到癌前病变，在肿瘤早期甚至前期及时采取相应的干预措施，可能是降低胃癌发病率和死亡率的最佳途径”[2]。因此，如何有效干预PLGC，切断胃癌进展的路线，是目前防治胃癌发生的关键。然而西医对PLGC的病因及机制并没有明确的结论，在治疗上也没有明确特效的治法。一般予对症治疗，如根除HP，保护胃黏膜屏障，应用抗氧化剂等，在逆转PLGC的发展趋势上尚无显效的作用。中医药在干预PLGC的临床实践中有着独特的优势,不仅对病情的发展可以有效控制,还能对萎缩、IM甚至Dys起到逆转作用,在对胃癌的防治研究中显然中医药的治疗研究已成为国内外研究的重点。
1.理气活血解毒法组方中医研究理论
慢性萎缩性癌前病变临床主要表现为胃脘痞胀，满闷不舒，疼痛或不痛，暖气等，属中医学“胃痞”、“痞满”、“胃痛”、“嘈杂”等病范畴，主要与情志失和、饮食不调、外邪犯胃、药物所伤以及先天禀赋不足脾胃素虚等多种因素有关。病位在胃，与肝脾两脏密切相关，基本病机为本虚标实或虚实夹杂，“虚”多为脾胃气（阳）虚、阴虚；“实”多以气滞、血瘀、湿（痰）阻、热毒为患。脾胃虚弱是CAG癌前病变的病理基础，中焦枢机不利，气机升降失调，气机阻滞、胃失和降是该病的主要病机及重要环节；气血津液输布运行障碍，从而产生气滞、湿（痰）阻、火郁、血瘀等病理产物，瘀血阻络，则胃黏膜腺体血运障碍，营养缺乏，分泌功能减弱，胃黏膜微循环功能降低，促使腺体萎缩进一步加重甚至恶变。故血瘀是本病发生、发展甚至恶化的关键病理环节。结合现代患者多由情志失调致病，肝气郁结日久化热，可致肝胃郁热，进而化火伤阴，灼伤津血，导致瘀血。
前期针对肠上皮化生进行了180例[3]的证候学调查，临床研究结果显示，中医四诊信息中，症状出现频率较高的有嗳气频胀、口干、胃脘胀痛、心烦易怒、反酸、口苦、腹部胀满、失眠多梦，主要为类肝胃郁热证的表现；其次有神疲乏力、胃脘痞满、口腔异味、纳呆食少、大便稀溏、烧心、排便不畅、畏寒肢冷等类脾胃虚弱证的表现；舌象以舌苔腻、舌暗、舌苔黄、舌红等类湿、热、瘀滞的表现，其次有舌苔白、舌苔薄、舌下脉络青紫迂曲、舌边齿痕、舌体胖大、舌苔厚等类气（阳）虚、血瘀的症状；脉象以脉滑、脉细、脉弦的表现为主；所得IM的证型主要有：类肝胃郁热证、类脾胃湿热证、类虚实夹杂证、类脾胃虚弱证、类胃阴不足证、类胃络瘀血证、类肝胃不和证、类肝郁脾虚证；提示肠上皮化生的病性为本虚标实，本虚以脾胃虚弱为主，标实包括气滞、湿热、血瘀、食积等。结合前期基础，理气活血解毒法治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变患者，辨证适用于肝胃郁热，气虚血瘀，主要表现为胃脘痞塞或疼痛、嗳气、乏力肢倦、大便稀溏、纳呆，舌质暗，苔腻或腻黄，脉细滑或沉，治以理气活血解毒，基本方药为醋柴胡10g、紫苏梗10g、白花蛇舌草10g、生薏苡仁30g、莪术10g、太子参10g。
理气活血解毒法组方中醋柴胡味辛、苦，性微寒，归肝胆经，具有疏肝解郁作用；紫苏梗味辛、甘，性微温，归肺、胃、脾经，《药品化义》云：“苏梗，能使郁滞上下宣行，凡顺气诸品惟此纯良。”善于顺气宽中，理气通降，舒肝解郁、和血止痛。二者合用，可理气解郁，通降胃气，行气止痛，调畅肝胃气机；莪术苦泄辛散温通，既可入血分，又可入气，能破血行气，消积止痛；白花蛇舌草具有清热解毒，消肿散结作用；生薏苡仁味甘、淡，归脾、胃、肺经，具有健脾渗湿，清热利湿，解毒散结作用，能清泄肝胃郁热；太子参味甘，微苦，性平，归脾、肺经，有补气健脾，生津之功，该病本质脾胃虚弱，可起补益作用，而太子参属补气药中的清补之品，柴胡与太子参相配，理气而不耗散，补气而不壅滞。故针对本病证型肝胃郁热，气虚血瘀，诸药合用可理气活血解毒，益气健脾清热，补运兼施，标本兼顾，可明显改善胃脘痛、痞满、暖气、反酸、口干、口苦、烧心等症状。
2.理气活血解毒法组方现代药理研究
2.1保护胃黏膜上皮
胃黏膜分泌过多的胃酸及胃蛋白酶原均会损伤胃黏膜，氧自由基同样参与胃黏膜上皮损伤的发生。研究表明柴胡皂苷可抑制胃蛋白酶活性、减少胃液分泌，有促进溃疡面积缩小的作用[4]。同时柴胡多糖对乙醇、吲哚美辛、盐酸乙醇所致实验性胃黏膜损伤也有明显的保护作用[5]。莪术中的姜黄素[6]、白花蛇舌草[7]、太子参醇提物[8]均有显著清除氧自由基的作用。
2.2促进胃肠动力
胃各层平滑肌的协调收缩是维持胃的正常生理功能的基础。近年来研究发现，各种损伤或应激因素造成胃动力功能紊乱，是导致胃黏膜损伤的重要因素之一。理气活血解毒法方药中莪术、紫苏梗均具有促进胃肠动力作用。莪术中的姜黄素有兴奋胃肠平滑肌[9]。刘蓉[10]通过实验探讨紫苏梗水提液和紫苏叶油促进结肠收缩运动的药理作用，结果表明紫苏梗水提液具有调节平滑肌收缩的作用，促进结肠运动。朱伟等[11]在研究紫苏叶和苏梗对小鼠胃排空和小肠推进运动影响的实验中证明，紫苏叶和苏梗的挥发油和水提物均能显著促进正常小鼠的胃肠蠕动。
2.3 改善胃黏膜微循环
胃黏膜上皮组织内无血管，胃上皮下有密集的毛细血管网。胃黏膜血流既可为上皮细胞提供营养物质和氧，又可清除、过滤、中和渗入黏膜内的有毒物质，维持PH中性，在胃黏膜保护中有重要作用。局部胃黏膜微循环障碍是该病主要的病理基础。方中莪术可有效改善胃黏膜微循环，增加血流量，改善胃黏膜缺血、缺氧，从而有利于炎症吸收，萎缩腺体恢复，肠化和异型增生逆转。徐在品等[12]研究在苏叶、苏子、苏梗提取物对血液流变学参数影响的实验中发现，紫苏的不同部位提取物均能显著降低全血黏度、全血还原黏度及红细胞聚集性，均具有改变血液流变学特性的功能。
2.4 抗炎、抗菌、抗病毒作用
幽门螺旋杆菌感染、胆汁反流及非甾体药物的服用均可造成胃黏膜炎症，柴胡、莪术、白花蛇舌草、生薏苡仁、太子参均有不同程度抗炎、抗菌、抗病毒及抗应激的作用。如龚祝南等[13]研究发现太子参能促进炎症的转归，可能与其具有提高免疫力，增加网状内皮细胞的吞噬能力，提高淋巴细胞转化率的作用有关。柴胡的有效成分柴胡皂苷发挥抗炎症作用，可以参与多种炎症过程，如抑制炎症介质释放、抑制渗出、影响毛细血管通透性等，减轻炎性因子等对胃黏膜的不良刺激，促进炎症消退，阻止病情进一步恶化。
2.5 调节免疫、提高免疫力作用
机体的免疫功能是机体多种防御机制中最重要的防御成分。
提高自身免疫功能可以增强机体的防御能力，防止病原微生物及其他物质对机体的侵害，促使疾病好转和恢复。理气活血解毒法组方中六味药均具有提高免疫力作用。如柴胡可通过激活巨噬细胞和淋巴细胞来增强机体特异性免疫反应，从而起到免疫调节作用[14]，并且柴胡中的有效成分多糖可以提高机体免疫力。白花蛇舌草既可增强NK细胞杀伤活性，增强巨噬细胞吞噬功能，提高机体免疫力，又能防止抗肿瘤化合物骨髓抑制导致的免疫降低[15]。有些药物如生薏苡仁还有镇痛作用，可缓解疼痛，有效治疗胃黏膜局部病变。
2.6 抗肿瘤作用
组方中所有药物经现代药理研究表明均具有抗肿瘤的作用，抗癌的机理主要与这些药物中所含的有效成分可以调节多种关键信号传导通路有关，可从以下方面进行干预，如[16]抑制癌细胞的转移、诱导癌细胞的凋亡、抑制癌细胞的分裂增殖、抑制肿瘤血管的形成。王秋兰等[17]研究探讨白花蛇舌草总黄酮对BGC-823胃癌细胞周期和凋亡的影响。结果证明白花蛇舌草总黄酮对胃癌细胞BGC-823株的生长有明显的抑制作用，作用机制可能与抑制DNA的合成，诱导细胞凋亡有关。韩苏夏[18]等发现薏苡仁酯既可诱导癌细胞坏死又能诱导细胞凋亡。莪术挥发油可以调控某些基因的表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖或促进其凋亡[19]，这可能是莪术发挥油抗肿瘤的作用机制之一。β-榄香烯可对多种肿瘤有效，研究发现[20]，β-榄香烯能抑制肿瘤细胞增殖的可能机制之一是诱导细胞周期阻滞。柴胡皂苷可以抵抗肿瘤细胞分子的粘附，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡[21]。
2.7对生物学指标的影响
刘健翔等[22]研究证明莪术醇能下调例鼻咽癌细胞NF-ΚB蛋白的表达，并且抑制 Bcl-2的转录激活来实现抑制鼻咽癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡。李海文等[23]报道在研究胃炎Ⅰ号（莪术、白花蛇舌草等）对胃癌前病变大鼠胃黏膜影响的实验中发现其对NF-ΚB及VEGF信号传导通路的激活有抑制作用，通过下调 NF-ΚB及VEGF的表达来影响胃黏膜炎症及血管的形成，对其起到抑制作用，从而治疗和预防癌前病变。苏延旭[24]等研究通过体外培养例胃癌7901细胞探讨白花蛇舌草多糖抑制7901细胞增殖的作用机制。结果证明白花蛇舌草多糖能显著诱导例胃癌7901细胞的凋亡，并且与顺铂联用作用效果增强，其作用机制可能与降低细胞Bcl-2和增加P53基因表达有关。在体外研究薏苡仁对肝癌细胞具有良好的抗肿瘤活性，从其作用机理看NF-ΚB与肿瘤生长有着密切的关系，因而NF-ΚB被视为药物靶点[25]。
综上所述，理气活血解毒法适用于慢性萎缩性胃炎癌前病变中医辨证为肝胃郁热、气虚血瘀型。该组方具有保护胃黏膜上皮、改善胃黏膜微循环、抗炎、抗菌、调节免疫、提高免疫力、抗癌等作用，能有效改善临床症状，在逆转肠上皮化生、异型增生，影响胃黏膜癌前病变方面有临床意义，以期对临床有所启迪，为临床组方用药及慢性萎缩性胃炎癌前病变的新药研发奠定理论基础。
参考文献
[1]魏玥,杨晋翔,王再见等.益气化瘀解毒法对慢性萎缩性胃炎伴异型增生大鼠c-myc的影响[J].北京中医药大学学报(中医临床版),2013,20(1):12-15.
[2]Leung W K, Wu M S, Kakugawa Y, et al. Screening for gastric cancer in Asia: current evidence and practice[J]. Lancet Oncol, 2008, 9(3):279-287.
[3]周薇.慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生的中医证候学研究[D]. 北京中医药大学, 2014.
[4]马海燕,马玉奎.柴胡皂苷治疗胃溃疡作用的研究[J].齐鲁药事,2011,30(6):318-
319.
[5]杨小兰,张保国,段艳锋.中西医结合治疗胃溃疡临床观察[J].山西中医,2014, 30 (12):20-21.
[6]Ak T,Gulciu I. Antioxidant and radical scavenging prop-erties of curcumin[J]. Chem Biol Interact.2008.174(1):27.
[7]LIN C C,NG L T,YANG J J. Antioxidant activity of ex-tracts of peh-hue-juwa -chi-cao in a cell free system[J]. Am J Chin Med,2004,32(3):339-349.
[8]袁逸铭,高湘,许爱霞,等.太子参醇提物的抗脂质氧化作用[J].中国临床药理学与治疗学,2005,10(1):83-86.
[9]刘冬梅,陈艳丽,胡冬青,等.莪术在治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变中的应用[J].湖北中医杂志,2017,39(04):58-60.
[10]刘蓉.紫苏调节胃肠动力障碍大鼠肠运动功能的机理研究[D].天津:天津医科大,2007:4-65.
[11]朱伟,张丹,李志,等.紫苏叶梗对小鼠胃排空和小肠推进功能的影响[J].陕西中, 2011,32(8):1081-1083.
[12]徐在品,邓小燕,门吉英,等.紫苏不同部位提取物对大鼠血液流变性的影响[J].生物医学工程学杂志,2006,23(4) : 762-765.
[13]龚祝南,戴岳,马辉,等.8个不同产地太子参对脾虚及免疫功能的影响[J].中药材001,21,(10):281-2.
[14]王林.浅谈中药柴胡抗炎及调节免疫功能作用[J].医药前沿,2012,2(16):36.
[15]刘建璇,李会影,苗光新,等.白花蛇舌草注射液抗肿瘤和免疫调节作用实验研究[J].中国中医药信息杂志,2008,15 (增刊):22-23.
[16]褚娟红,叶骞.薏苡仁的药理及临床研究概况[J].辽宁中医药大学报,2008(04):
159-160.
[17]王秋兰,薛永杰,韩涛.白花蛇舌草总黄酮的提取及其对BGC-823胃癌细胞增殖周期与凋亡的影响[J].中国中西医结合消化杂志,2015,23(11):760-763.
[18]张振汉.中医药治疗尖锐湿疣的研究进展[J].求医问药,2011,9(8):177-178.
[19]王颖,郭兰萍,黄璐琦,等.姜黄、莪术、郁金的化学成分与药理作用研究进展[J].中国药房,2013,24(35):3338-3341.
[20]Li QQ,Wang G,Huang F,et al.Antineoplastic effect ofbeta-elemene on prostate cancer cells and other types ofsolid tumour cells[J].J Pharm Pharmacol,2010,62(8): 1018.
[21]高丽萍.柴胡有效成分与药理作用探究[J].临床医药文献电子杂志, 2017, 4(70): 13853-13854.
[22]刘健翔,王娟,蒋晓山,等.莪术醇诱导鼻咽癌CNE-2 细胞凋亡作用及其抗肿瘤机制探讨[J].时珍国医国药,2012,23(6):1339-1341.
[23]李海文,潘华峰,曾进浩,等.胃炎Ⅰ号对胃癌前病变大鼠胃黏膜NF-ΚBp65、IKKβ mRNA、VEGF 表达的影响[J].中华中医药杂志,2015,30(8):2945-2948.
[24]苏延旭,夏爱军,苏志恒,秦霞,阮俊翔,张洪也.白花蛇舌草多糖诱导例胃癌细胞凋亡作用的研究[J].解放军药学学报,2014,30(06):493-496.
[25]CALZADO M A,BACHER S,SCHMITZ M L.NF-kappa B inhibitors for the treatment of inflammatory diseases and cancer[J].Current Med Chem,2007,14(3): 367-76.