杨威
建始县人民医院，湖北 恩施 445300
摘要：近年来，由于临床药物大量而广泛的使用，与其相关的药物性胰腺炎（drug-induce pancreatitis,DIP）的发病率呈现逐年增加的趋势。胰腺炎是指胰腺组织的炎症性疾病，主要分为慢性胰腺炎和急性胰腺炎。DIP属于一种特殊类型的胰腺炎，主要指由于药物本身或其产生的代谢产物，或是由于机体特异质反应引起的超敏反应导致的胰腺损伤[1]。研究表明药物性胰腺炎的发病率约为5~5.3%[2, 3]，在法国、日本和韩国，药物性胰腺炎在所有由药物引起的不良反应中分别占据0.22%、0.17%和0.05%。
药物性胰腺炎起病迅速、病程短，常表现出急性胰腺炎的特点，因其临床表现和检测指标缺乏特异性，很难与其他原因导致的急性胰腺炎区别开来，因此常忽略药物在疾病发生发展的作用，致使患者易再次服用此类药物引发DIP。目前，关于DIP的病例与报道仍不多见，本文总结归纳现阶段关于DIP的相关研究，为DIP的治疗及远期预后奠定基础，提供更为完整的临床治疗新思路。
1.DIP相关危险因素
现有流行病学研究表明患有某些其他疾病的人群或者是某些特定人群更容易患上药物性胰腺炎。关于该疾病的危险因素Balani等人[4]认为可能包含以下几条：（1）服用多种药物的老年群体；（2）使用化疗药物的患者；（3）CD4细胞数<200个/mm3的晚期艾滋病患者；（4）炎症性肠病患者；（5）妇女；（6）儿童。老年患者所患疾病往往并非某种单一疾病，通常同时患有多种疾病，治疗过程中涉及多种药物，因此药物的代谢消除作用可能减弱，患药物性胰腺炎的风险更高，相关研究显示药物性胰腺炎多发生于60岁左右的患者[5-7]。另一方面，日本、韩国和法国的数据表明男性与女性的发病率相近，与前期一部分研究理论不相一致，因此关于在药物性胰腺炎的发病是否与性别相关，依旧有待探究。化疗药物阿糖胞苷与其他多种化疗药物联合使用时，可能会增加患药物性胰腺炎的风险性。炎症性肠病患者药物性胰腺炎的发生主要与硫唑嘌呤的使用相关。
2.DIP的相关发病机制
目前对于药物性胰腺炎的发病机制尚未完全阐明，以往对其发病机制的认识主要来源于病例对照研究、病例报道、动物研究和其他实验数据[8, 9]。研究发现其相关发病机制包括：（1）直接毒性作用，这种直接毒性作用主要是通过氧自由基实现的，氧自由基与负责清除氧自由基的过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的耗竭有关。(2)有毒代谢物或中间体积聚。(3)免疫应答：研究表明化疗药物在体外可激活T淋巴细胞，诱导免疫反应，从而介导胰腺组织损伤[10]。(4)过敏反应。近年研究发现某些药物可能导致高甘油三酯血症或高钙血症，这是诱发药物性胰腺炎的一个重要机制[8, 11]。（5）胰腺局部血管水肿效应和动脉血栓形成。药物性胰腺炎常发生在给药后4-8周。以毒性代谢物蓄积和高甘油三酯血症为发病机制的药物性胰腺炎，常在用药几个月后发生。以药物内源性毒性为发病机制的药物性胰腺炎常在用药后即刻发生，这种内源性毒性可能与过量用药有关[12]。高甘油三酯血症(通常大于1000 mg/dL)通常会导致急性胰腺炎，高甘油三酯血症可加重氧化应激、内皮功能障碍和炎症[11]。甘油三酯在急性胰腺炎中的作用包括：(1)含甘油三酯的脂蛋白，尤其是乳糜粒的聚集，可引起胰腺微循环缺血。(2)甘油三酯酯化过程中产生的未酯化游离脂肪酸具有促炎作用，促进炎症介质和氧自由基的释放，进一步加重胰腺组织的损伤[8]。乳糜粒和极低密度脂蛋白运输的甘油三酯被胰腺毛细血管中丰富的胰腺脂肪酶水解，产生大量有毒的游离脂肪酸，可能导致胰腺组织损伤[13]。脂蛋白脂酶(LPL)和肝甘油三酯脂酶参与甘油三酯的分解。因此，药源性高甘油三酯血症主要发生在以下几个方面：(1)肝脏甘油三酯生成和分泌增加，水解度降低。(2)内源性极低密度脂蛋白合成增加。(3)脂蛋白脂肪酶和肝甘油三酯脂肪酶活性降低。(4)外源乳糜微粒增多。(5)载脂蛋白LPL的抑制剂apoCIII/激动剂apoCII比值升高。另有研究还发现组蛋白脱乙酰酶(HDAC)介导胰腺组织的发育并促进其损伤后的修复，而丙戊酸抑制HDAC的活性，减少胰腺腺泡细胞的增殖，延迟胰腺组织的修复，从而导致急性胰腺炎[9]。
3.引发DIP的药物
据相关研究统计，约2%的成人急性胰腺炎由药物引起，其中与胰腺炎明确相关的药物包括利尿剂、硫唑嘌呤、钙剂、非甾体抗炎药、免疫调节剂和四环素等。Badalov等人[14]将导致急性胰腺炎的药物分为四类，分别为I类、II类、III类和IV类，其中I类又分为Ia类和Ib类。Ia类药物：在排除其他原因导致急性胰腺炎的情况下，如胆结石、酒精和高甘油三酯血症，至少有一个病例报告激发试验阳性；Ib类药物：至少有一个病例报告激发试验阳性，但不能排除可能导致急性胰腺炎的其它原因；II类药物：至少有4例阳性报告的药物，在此类病例中75%的病例潜伏期是相一致的；III类药物：至少有2例阳性报告的药物，但病例之间没有一致的潜伏期，且没有激发试验。IV类药物：只有1例阳性报告且无激发试验的药物。
3.1抗炎药物
研究发现红霉素、大环内酯类抗生素、异烟肼均能诱发急性胰腺炎。头孢曲松可促进胆汁淤积、胆结石形成从而诱发胆源性胰腺炎的发生。长期使用四环素可能通过干扰肝细胞内蛋白质合成诱发胰腺炎，通常在3周内发病。此外磺胺药物均可引发胰腺炎，可能与机体的过敏反应相关，氨苄西林、替卡西林、红霉素、利福平等亦与DIP的发病存在一定相关性。
3.2抗肿瘤药物
L-门冬酰胺酶可通过直接毒性作用引发胰腺实质凝固性坏死、溶血，诱发急性胰腺炎。使用硫唑嘌呤可使约6.2%的成人发生急性胰腺炎，另外紫杉醇、顺铂、异环磷酰胺、阿糖胞苷、长春瑞滨等也与急性胰腺炎的发病相关,但具体发病机制尚不清楚。
3.3他汀类药物
他汀类药物诱发的药物性胰腺炎可在服药数小时到治疗数年之间发病,其机制可能与对胰腺的直接毒性作用和毒性代谢产物蓄积有关,还可能包括药物引起的横纹肌溶解症和(或)通过CYP3A4的代谢或药物相互作用。但他汀类药物和AP发病之间没有很强的相关性,因而其与AP发病的关系尚无法明确。
3.4血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)
ACEI诱发药物胰腺炎的机制可能与局限胰管水肿，抑制缓激肽的降解，引起急性胰腺炎的ACEI通常包括卡托普利、贝那普利、依那普利、喹那普利和雷米普利等。
3.5其他
抗逆转录病毒药物主要包括蛋白酶抑制剂和核苷逆转录酶抑制剂。抗逆转录病毒药物引发DIP的机制可能与药物感染相关,进而直接引发胰腺损伤。5-氨基水杨酸引发DIP的临床报道相对较多,而口服5-氨基水杨酸和直肠给药都可诱发AP。研究发现,美沙拉嗪/柳氮磺胺吡啶在DIP的发病中约占22.7%。利尿剂诱发DIP的机制通常包括药物引发的直接毒性作用、胰腺微循环障碍、高脂血症、和甲状旁腺功能亢进等[15]。
除此之外，另一方面值得关注的是，疾病的发生和发展与患者生活区域也有着密切联系，大多数国家的常见病和常用药都不一样。因此，最常见导致药物性胰腺炎的药物在不同的国家有一定的区别。研究发现，在法国引起药物性胰腺炎最常见的药物类别是抗逆转录病毒药物、止痛药、降脂药物、免疫抑制剂和胰岛素分泌药物[16]。在日本最常引起药物性胰腺炎的药物是泼尼松龙、利巴韦林、西格列汀、美沙拉嗪、他克莫司和L-天冬酰胺酶[17]。在韩国最常引起药物性胰腺炎的药物是左旋门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、甲基强的松龙和非诺贝特[18]。
5.DIP的诊断
在临床上急性胰腺炎患者通常以典型的上腹痛症状、胰酶升高超过正常上限3倍、腹部CT或B超改变作为判断标准。然而，药物性胰腺炎的最初临床表现可能不完全符合上述诊断标准。
Barbosa等人[9]研究报道了1例丙戊酸药物性胰腺炎，患者无典型上腹痛，血清淀粉酶未超过正常值上限3倍，入院时腹部超声无明显变化，手术探查证实为坏死性胰腺炎。在这个病例报告中没有关于血清脂肪酶的信息。但是Balani等人[4]认为血清脂肪酶对丙戊酸药物性胰腺炎的敏感性高于淀粉酶，提示临床医生在诊断疑似患者时不能忽视血清脂肪酶的检测。
目前，国内外对药物性胰腺炎的诊断标准尚无统一结论。在钱家明和王树军的研究中提出了药物性胰腺炎的诊断标准：(1)符合急性胰腺炎的诊断标准。(2)排除急性胰腺炎的其他常见病因。(三)疑似吸毒史。(4)潜伏期与大多数文献报道一致。(5)停药后胰腺炎临床症状改善，胰酶下降。(6)再激发试验阳性，在诊断药物性胰腺炎时，应仔细询问病史，排除胆石症、饮酒、高脂血症、胰腺癌、自身免疫性胰腺炎、腹部损伤、手术史等急性胰腺炎的常见病因[19]。
6.DIP的治疗与预防
DIP的治疗最重要的是停止使用疑似药物，必要时换成其他药物。早期诊断有助于及时停用可疑药物，减少并发症和住院时间[8]。药物性胰腺炎多为轻度，重度病例较少。对于轻度药物性胰腺炎，除了遵循其他形式的轻型胰腺炎的治疗措施外，最重要的是停止使用可疑药物。除此之外禁食、胃肠减压、抑酸、抑制胰酶分泌、维持水电解质平衡等对症支持治疗可有效治疗DIP。对于严重的药物性胰腺炎，需要及时使用液体复苏、密切监测生命体征和预防严重并发症[19]。必要时候，需要及时进行手术治疗。虽然药物性胰腺炎是一种发病率相对较低的疾病，但也有报道称药物性胰腺炎会导致死亡。其次，在使用可能导致胰腺炎的药物时，特别是已有研究报道明显导致药物性胰腺炎的药物，应密切观察患者是否有腹痛症状，并监测血清淀粉酶和脂肪酶的变化，必要时应使用CT或超声波辅助诊断。最后，对于有药物性胰腺炎危险因素的患者用药选择最合适的治疗方法。现已有研究发现提示药物基因组学检测可以通过分析与药物不良反应相关的DNA和RNA来预测不良反应的发生，从而预防或个体化治疗药物性胰腺炎[19]。
虽然药物性胰腺炎发病率较低，但随着新药的不断上市，发病率呈逐年上升趋势。药物性胰腺炎已成为临床上不可低估的疾病。目前，对药物性胰腺炎的流行病学报道和发病机制的研究依旧就有所欠缺，仍需进一步深入研究。
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