梁宗志 黄亚鹏 庞俊芳 李斌 王景娜 胡胜男 张慧珍
河南省省立医院肿瘤热疗整合医学科, 河南 郑州 450000
【摘要】目的：研究分析腹腔热化疗治疗恶性腹水不同作用温度对疗效的影响。方法：选取我院自2004年~2020年采用腹腔热化疗住院治疗恶性腹水的患者200例，其中作用温度为43℃的患者100例为实验组，作用温度为42℃的患者100例为对照组。将两组患者治疗后近、远期疗效、半年及一年生存期及治疗后并发症进行对比分析。结果：43℃腹腔热化疗实验组患者总有效率为91%。而对照组42℃腹腔热化疗患者总有效率为62%；实验组43℃腹腔热化疗患者半年生存期为96%，一年生存期为87%；而对照组42℃腹腔热化疗患者半年生存期为66%，一年生存期为51%。结论：43℃腹腔热化疗治疗恶性腹水其临床疗效及生存期均明显优于42℃腹腔热化疗。经统计学处理具有显著性统计学差异。
【关键词】： 腹腔热化疗 恶性腹水 作用温度
恶性腹水是指腹腔内恶性肿瘤细胞引起的异常积聚的液体，约腹水成因的10%，引起恶性腹水的原因以消化道肿瘤常见，其中又以胃癌、胰腺癌、肝癌最常见。在女性患者中以卵巢癌最为常见，占30%~54%。恶性腹水的治疗是临床治疗上的一大难题【1】。我院自2004年以来应用腹腔热化疗治疗癌性腹水取得了较为满意的疗效，并对不同热疗作用温度的患者疗效进行了对比研究，报告如下。
1.资料与方法
1.1一般资料：
回顾我院自2004年~2020年在院住院治疗的各类恶性肿瘤引起的癌性腹水病人，从中筛选出具有完整治疗疗程记录及随访记录一年以上的病例共200例，其采用42℃腹腔热化疗方案者100例为对照组，采用43℃腹腔热化疗方案者100例为实验组。两组患者基本情况见表1及表2，经统计学处理无统计学差异。
.png)
1.2 治疗方法及测温：
1.2.1 2组患者均在治疗前给予DDP 20㎎＋5-Fu250㎎腹腔内注射，注药后嘱病人反复多次翻身，以达药物在腹腔内均匀分布。然后应用江苏诺万生产J-9000型微波热疗机对腹部进行加热治疗，腹腔热化疗温度实验组为43℃，对照组为42℃；热疗作用时间均为60分钟。
1.2.2 治疗方案设计：
每周热疗2次，第1次为热疗联合化疗药物灌注，第2次为单纯热疗，每次热疗作用时间均为60分钟，2次热疗时间间隔72小时。4周为一疗程。2个疗程间隔时间为4周至8周。43℃腹腔热化疗患者组接受2个以上疗程治疗者为71例，占71%；42℃腹腔热化疗患者组接受2个以上疗程治疗者为69例，占69%。
1.2.3 治疗过程测温方法：
采用将J-9000型微波热疗机自配测温线热感应头端通过穿刺针置入腹腔内测温。
1.2.4 疗效评估标准及统计学处理方法：
疗效评估标准按2020年中国临床肿瘤学会肿瘤热疗专业委员会制定的肿瘤热疗中国专家共识【2】。
A：CR 腹水完全消失，并维持＞4周
B：PR 腹水消退≥50%且＜100%，并维持＞4周。
C：SD 腹水消退＜50%或增加≤25%，并维持＞4周
D：PD 腹水增加＞25%。
统计学方法采用SPSS17.0统计软件进行统计学处理。
2. 结果
2.1 疗效对比分析:参照患者治疗后6周及16周B超复查报告，病历病程记录及一年内随访记录进行统计对比，42℃腹腔热化疗组患者CR 32例，PR 30例，SD 18例，PD 20例总有效率为62%，而43℃腹腔热化疗组的患者CR 60例，PR 31例,SD 4例，PD 5例，总有效率为91%，经统计学处理具有显著性差异，见表3。
.png)
2.2 生存期对比分析
经统计对比分析，42℃腹腔热化疗组生存期满半年的患者为66例，生存期1年的患者为51例，而43℃腹腔热化疗组的患者生存期满半年者为96例，生存期满一年者为87例，经统计学处理具有显著差异，见表4。
.png)
3. 结论 通过对2组患者近、远期疗效，半年及1年生存期及治疗后并发症对比分析。43℃腹腔热化疗治疗恶性腹水患者组疗效及生存时间明显优于42℃腹腔热化疗治疗恶性腹水，但治疗后并发症无明显差异。
4. 讨论
4.1 恶性腹水一般是腹盆腔恶性肿瘤晚期常见并发症，大多是由癌细胞种植、侵袭累及腹膜或肿瘤压迫堵塞门静脉回流系统所致。顽固性恶性腹水一般方法难以治愈，一般生存时间在3个月~6个月。约70%患者在半年内死亡【3】。大量腹水会影响呼吸功能，消化功能及肿瘤的进一步多脏器广泛转移，反复抽吸腹水虽能短时缓解病人症状，但因大量蛋白及微量元素丢失，机体免疫力下降有可能加速患者死亡。腹腔热化疗是治疗恶性腹水的有效治疗方法，且副作用小，临床应用已较为广泛，所以把握作用温度和作用时间，使之疗效最大化且合理控制患者耐受温度及时间，是我们应该关注的问题。
4.2 腹腔热化疗的作用机制及原理：腹腔热化疗能有效治疗恶性腹水，其作用机制如下:(1)含有化疗药物的灌注液充满整个腹腔，加大了药物与腹腔内癌细胞，特别是浸润于腹水内的癌细胞的接触概率，同时由于腹膜的屏障作用降低了药物清除率，增加药物在腹腔内的滞留时间，明显提高了腹腔内化疗药物的作用浓度和作用时间。(2)由于腹膜屏障的廓清作用，明显降低了化疗药物进入血液的浓度，增加了病人对化疗药物副作用的耐受性，提高了治疗安全性。(3)41℃到43℃热疗可以抑制DNA复制、转录、修复，从而直接杀伤癌细胞【4】。(4)热疗作用一定时间后，由于肿瘤的优先加热特性可致癌瘤首先能量积聚，温度升高，致使肿瘤内温度比周围正常组织高3~7℃从而达到癌细胞凋亡而正常组织不受损伤【5】。同时增加细胞膜通透性及血液流动速度，使化疗药物大量快速进入肿瘤细胞，有效增强了化疗药物作用浓度，从而提高化疗药物的疗效【6】。热疗作用温度的增加能进一步有效提高单位时间内肿瘤内能量积聚，快速升高肿瘤内温度及腹腔内温度，有利于腹腔内整体肿瘤细胞灭活。
4.3 (1)经有关实验研究证明，42℃肿瘤热疗作用时间60分钟细胞成活率为10-0.8，43℃肿瘤热疗作用时间60分钟，细胞存活率为10-1.8；肿瘤热疗治疗效果相同作用时间时与作用温度成正比【5】。随着作用温度的升高，可明显增强热疗对肿瘤细胞的灭活效应。（2)有研究表明高温可促进烷化剂和铂类药物与癌细胞DNA结合，最终导致癌细胞死亡【7】。所以热化疗有效提高了化疗药物抗癌疗效。（3）热疗同时能够有效抑制耐药基因表达，增强化疗药物敏感性【8】。由于温度的增加能够有效提升热动力学效应，从而可以加速化疗药物与靶细胞靶位相结合，增强化疗药物活性。而发挥最佳抗癌效果【9】。（4)热疗有增强自身免疫作用，热疗破坏或解除肿瘤细胞分泌的封闭因子，吞噬细胞移动抑制因子等对免疫系统抑制，使机体恢复对肿瘤免疫应答，同时刺激机体免疫力增强【10】。（5)有研究表明热疗能增强肿瘤细胞对NK细胞的敏感性，提高实质细胞刺激T淋巴细胞抗肿瘤活性。同时产生大量热休克蛋白（HSP)，并与多种肿瘤抗原形成复合物，增强了总B细胞的增殖和活性，从而诱导免疫原性效应【11】。
综上所述，腹腔热化疗治疗恶性腹水，通过本院两组患者近、远期临床疗效、半年及1年生存期对比及相关理论实验研究探讨，腹腔热化疗作用温度与疗效有直接关联。同样作用时间43℃腹腔热化疗治疗恶性腹水其疗效明显优于42℃腹腔热化疗，证明增加热疗作用温度能确切提高肿治疗瘤临床疗效，缩短热疗作用时间。所以43℃腹腔热化疗，作用时间60分钟治疗恶性腹水方案有一定的临床推广价值及进一步深入研究价值。
参考文献
【1】张菲菲,金世柱,刘自帅.恶性腹水的治疗新观点[J].胃肠病学和肝病学杂志,2017,26(04):476-478.
【2】肖绍文,吴稚冰,张珂.肿瘤热疗中国专家共识[J].实用肿瘤杂志,2020,35(01):1-10.
【3】吴世祯.阿帕替尼治疗晚期胃癌伴顽固性癌性腹水的临床效果观察[J].临床合理用药杂志,2018,11(20):53-54.
【4】陈毅,朱鹏,张剑波.腹腔热灌注化疗治疗晚期胃癌恶性腹水的研究进展[J].现代医药卫生,2018,34(21):3339-3341+3416.
【5】张天泽，徐光炜.肿瘤学[M].天津科学技术出版社，1999:842-850.
【6】]魏明琴,徐细明.热疗、介入联合索拉非尼治疗原发性肝癌的研究[J].现代中西医结合杂志,2014,23(36):4006-4009.
【7】范宇飞,秦苑,李定纲.重组人P53腺病毒注射液联合局部热疗与化疗治疗晚期胰腺癌的效果观察[J].中国当代医药,2017,24(13):85.
【8】杨剑,郭新洪,卢伟等.介入化疗栓塞术联合体外热疗晚期肝癌临床疗效评价分析[J].中国现代手术学杂志,2015,19(03):186.
【9】刘扬帆,万里新,高建步,屈中玉,孙星,赵得堡,王文廉,宋菲.持续热灌注化疗对老年恶性胸腔积液患者肿瘤标志物的影响[J].中国老年学杂志,2020,40(02):304-307.
【10】梁安林,李灼日,周开伦,郑进方,孙启刚,武金才.肝癌的热疗方法与新进展[J].海南医学,2013,24(12):1789-1792.
【11】李雅哲,张阳,孙婧华.深部热疗对胰腺癌免疫功能影响的研究进展[J].大连医科大学学报,2019,41(02):175.