段欢 毛士龙通讯作者
上海市徐汇区中心医院 200031
前言
复方利血平片是肾上腺素能神经抑制药，主要用于对早期和中期高血压病的治疗。其主要成分包括利血平，硫酸双肼屈嗪，氢氯噻嗪，维生素B1，维生素B6，盐酸异丙嗪，泛酸钙，氯化钾，三硅酸镁和辅料适量。利血平可阻止肾上腺素能神经末稍内介质的贮存，将囊泡中具有升压作用的介质耗竭；硫酸双肼屈嗪为血管扩张药，可松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力；氢氯噻嗪则为利尿降压药。三药联合应用具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了各药物的使用剂量和不良反应的发生；与此同时，氢氯噻嗪能增加硫酸双肼屈嗪与利血平的降压作用，还能降低它们的水钠潴留的副作用。
复方利血平片降压作用温和、缓慢而持久，效果良好，副作用少。停药后几周内仍具有降压作用。尽管持续给药，降压作用也不会超过临界点。
但是由于复方利血平片中药物成分复杂，药物原料在高温、高湿、光照等条件变化下的稳定性不明确，各种药物成分之间、药物成分与辅料之间的相容性不明确，有待进一步的研究。已有的复方利血平片质量标准中，各种药物成分的含量均一性有待进一步提高，处方和工艺条件需要进一步优化，药片的稳定性等都有待进一步的改善。
课题以研究复方利血平片的质量和稳定性为目的，通过加速试验，对不同配方的复方利血平片的原辅料稳定性进行研究，对处方进行优化筛选，确定具有较高稳定性的复方利血平片的质量标准。
首先，根据复方利血平的分析方法。分别测定复方利血平的原料，其中，维生素B1、维生素B6、硫酸双肼屈嗪的测定采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，检测波长为210 nm，流速为1.0 mL?min-1，以0.2% 己烷磺酸钠（用冰醋酸调节pH=3.5）―甲醇―乙腈（75:20:5）为流动相；另外一组，利血平、盐酸异丙嗪、氢氯噻嗪的测定采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，检测波长为268 nm，流速为1.0 mL?min-1，以50 mmol/L磷酸二氢钾溶液―甲醇（90:10）（pH=3.0）为流动相A，乙腈为流动相B，采用梯度洗脱的方式进行洗脱。各组份分离度好，重复性好，精确度高。复方利血平片溶出度测定方法按照《中国药典》溶出度测定第二法[1]，以0.1 mol/L盐酸溶液900 mL作为溶出介质，转速为50 r/min。可得以下结论：
⑴ 复方利血平片药物成分多样，化学性质差异较大，分别对氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、利血平以及硫酸双肼屈嗪、维生素B1、维生素B6进行测定，保证了良好的分离效果。
⑵硫酸双肼屈嗪、维生素B1、维生素B6的色谱测试条件采用等度洗脱的方式，避免使用梯度洗脱法，降低了对测试仪器的要求，基线平稳，系统稳定性好，可靠性强，保证了各组分的有效分离与测定。
⑶复方利血平片中氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、利血平的含量测定采用梯度反相色谱法，其分离度好，峰形对称，分析周期短，重复性好，简单易行。
其次，对处方前原辅料稳定性与相容性进行研究，通过对原料药的理化性质进行总结，原料间及原料与辅料间配伍后进行高温、高湿、光照影响因素考察，获得原料药的稳定性与相容性数据，为处方的筛选提供依据。
将利血平、盐酸异丙嗪、氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、维生素B1、维生素B6原料通过高温60℃、相对湿度90±5%、光照4500±500 Lx影响因素考察表明，各个组分在影响因素条件下均匀部分降解，其中盐酸异丙嗪在光照影响因素条件和维生素B6在高温影响因素条件下降解程度大，表现不稳定。
将复方利血平片中各个原料分别与辅料混合物（糖粉、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素）混合、制粒、干燥后，进行强光照射（4500lx）、高温（60℃）和高湿（RH92%）条件试验，考察原辅料在上述条件下，药物含量变化情况；以及有关物质（利血平、盐酸异丙嗪、氢氯噻嗪一组，B1、B6、双肼曲嗪 一组）经影响因素考察后，有关物质变化情况，将结果与0天比较，结果显示:
⑴盐酸异丙嗪与淀粉、糖粉存在条件下高温影响因素试验，药物含量有较明显变化（下降）有关物质也有较明显增加；
⑵各原料与辅料按一定的比例配比后，经过高温、高湿、光照影响因素实验，各个组合在影响因素条件下均匀有部分降解；且各原料间存在相互作用，有关物质量较单个原料而言有较明显增加。
⑶以上结果为处方的筛选提供了相关信息，在处方的设计中应考虑相应辅料的影响。影响因素考察的试验表明，糖粉、预胶化淀粉、淀粉和微晶纤维素均可作为稀释剂，但是预胶化淀粉与淀粉经过高湿影响因素处理后杂质增加明显。相比之下，微晶纤维素经影响因素处理后，其杂质增加少，药物稳定性较好。
再次，对处方进行优化筛选。依据原料间即原料与辅料间配伍后高温、高湿、光照影响因素实验的考察结果，确定处方条件，并对处方进行优化。确定最终的生产工艺条件并进行放样，考察样品的稳定性。
在处方的筛选中，分别以MCC102、淀粉、预胶化淀粉、糖粉作为稀释剂，考察其颗粒状态、脆碎度、杂质等情况。实验结果表明，稀释剂淀粉与预胶化淀粉经影响因素考察试验后，原料药含量下降较大，药品性能的稳定性不佳；稀释剂糖粉经过影响因素考察后，杂质增长剧烈，药片质量差；稀释剂MCC102稳定性与相容性最好，各项检测指标均在理想的范围内，将MCC102作为处方中的稀释剂。在MCC102加入量的优化中，分别以40 mg/片、60 mg/片、80 mg/片、100 mg/片的量加入，并与其他辅料进行配比，考察其外观性状、脆碎度、硬度、溶出度、杂质等情况。结果表明，60 mg/片添加的外观性状、脆碎度、硬度、溶出度等指标均符合片剂的质量要求，有关物质含量最低。实验考察还表明在处方中加入硬脂酸镁，片剂的有关物质含量降低，利于片剂长期保存和质量的提高。
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展望
高血压病是最为常见的慢性疾病之一，严重危害人们的身心健康。伴随着对高血压病因认识的不断深入，对抗高血压类药物的研制已经逐渐由单纯降压向降低高血压的并发症的发生的方向转变[2]。在临床药物的选择上，要根据患者的实际情况，注意剂量个体化。通过合理的选择和药物配伍，使单一药品用量下降，降低不良反应，优化降压效果，从而有效防止冠心病、脑血管病、高血压心脏病及肾病等并发症的发生和发展[3]。
复方制剂的开发研究可以收到投入少、周期短、风险小、见效快的效果。由两种或两种以上药物组合而成的复方药物本身属于新药之列， 其治疗效果往往优于未组合的单一药物，因而在临床上深受欢迎，可望获得较好的回报。
国内外的研究中缺乏对复方利血平片有关物质的报道，且药品质量有较大的提升空间，因此，对药物的相容性、稳定性进行考察，可以进一步优化处方和工艺条件，排除不稳定因素，生产出各项指标均符合国家药品标准有关规定的优质的复方利血平片，为广大的高血压患者带来福音，更好的服务于社会。
参 考 文 献
[1]国家药典委员会.中国药典[M].2010年版.北京：中国医药科技出版社， 2010 二部: 357.
[2]国家药典委员会.中国药典[M].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010 二部: 899.
[3]李运莉，吴俊芳，朱立伟等.复方利血平片质量标准的研究[J].中国药品标准，2006，7(2):59-61.