李凤英1 董文斌2通讯作者
（1成都市青白江区妇幼保健院；2西南医科大学附属医院新生儿科；四川成都 610300）
摘要：报道一例散发型的克鲁宗综合征。患儿 女性 27分钟，临床表现为颅缝早闭，颅骨缺如，面部发育不良，双眼突眼畸形，生后即合并呼吸困难，可见气促及吸气性三凹征，依据临床资料及影像学表现，临床诊断为克鲁宗综合征颅面型。
关键词：克鲁宗综合征 散发型 颅面畸形
病例摘要：我们在2020年9月收治了一例散发型克鲁宗综合征新生儿，现回顾分析患儿临床资料，家族成员发病情况并结合相关文献进行讨论。
患儿 女 27分钟，因“生后发现双眼球突出，全身发绀27分钟”入院。入住西南医科大学附属医院新生儿科。
患儿系G3P2孕38+3周，单胎，自然受孕，“瘢痕子宫”于2020年9月13日 15:11在西南医科大学附属医院产科剖宫产娩出，Apgar评分8（呼吸扣1分，肤色扣1分）-9分（肤色扣1分）-9分（肤色扣1分），产重2930g，羊水性状清亮，量多，脐带绕颈1周，无打结，胎盘胎膜完整，无胎膜早破。
母妊娠分娩史：有乙肝小三阳10+年，无孕期感染史，无孕期手脚抽搐史，无贫血，无结核，无妊娠期高血压综合征，无妊娠期糖尿病，无妊娠期肝内胆汁淤积症，无输血史，无创DNA检查（低风险）。胎儿心脏超声检查、糖尿病筛查、血压监测无异常，有孕期补充维生素D及钙剂。孕27周胎儿四维超声检查提示“眼球突出”，行羊水穿刺染色体基因筛查未见明显异常，孕32周行胎儿核磁共振提示“胎儿脑部MR未见确切异常。双侧眼球未见明确异常”。
家族史：母亲 年龄：38岁，职业：教师，G3P1人流一次，09年行剖宫产娩出一女婴，现11岁，体健，面容正常。父亲：年龄38岁，职业：警察，吸烟10支/天，偶有饮酒，无吸毒，家居城市，父母双方直系三代无遗传性克鲁宗综合征家族史。
体格检查：外貌成熟儿，发育差，面色发绀，肢体瘫软，刺激后哭声微弱，可见气促及吸气性三凹征，自主呼吸下血氧饱和度维持在60%左右。前囟2.5*2.5cm，双侧颞部颅骨缺如，缺如部分约3*6cm，头颅矢状缝已闭，“蛙状脸”，双眼球突出约1cm，可闭眼，下眼睑结膜充血，下唇厚，下牙龈见赘生物，耳廓小，外耳道可见。双手拇指及双足拇指细长，肌张力低下。临床诊断：克鲁宗综合征。
住院期间患儿反应差，气促，三凹征明显，刺激后哭声弱，无明显自主活动，喉间痰响明显，自主呼吸下血氧饱和度维持在60%左右，生后予无创呼吸机（NCPAP）辅助通气不能维持血氧饱和度正常，改用有创呼吸机SIMV模式（R:45次/分，吸气时间0.45s，PEEP：5cmH2O，PIP:20cmH2O，氧浓度35%）呼吸支持治疗，因病情危重未完善头颅CT及头颅核磁共振检查。入院后予头孢哌酮舒巴坦抗感染及呼吸机辅助呼吸支持治疗2天，患儿仍反应差，呼吸困难，病情危重，家属签字放弃治疗，签字出院后1天随访患儿病情，患儿因呼吸困难已死亡。
讨论：
克鲁宗综合征（Crouzon综合征），又称为遗传性家族性颅面骨发育不全，是一种少见的染色体显性遗传性疾病，于1912年由法国医师 octave Crouzon 最初报道而命名，发病率为1/25000—1/31000，也可存在散发病例[1，2]。该病临床特征包括颅缝早闭、面中部发育不良及眼球突出。大多数眼科医师对该病认识不足，在临床诊治中容易被忽视[3]。克鲁宗综合征综合征型颅缝早闭不仅有颅面畸形，还常伴有四肢、手足、面容神经系统，皮肤等的畸形。本文报道此病例出现了颅面畸形，明显的眼球突出，伴气道受损，呼吸困难，伴双手指及双足指畸形。克鲁恩综合征常见的染色体异常为成纤维细胞生长因子受体（FGFR1、2、3）突变导致。Durham Emily[4]等人研究Fgfr2cC342Y/+ Crouzon综合征小鼠模型在342氨基酸位置携带半胱氨酸到酪氨酸取代(Cys342Tyr；C342Y)，在Fgfr2中相当于与Crouzon综合征常见相关的Fgfr2突变，该研究发现这种突变导致了受体的组成性激活，并与成骨分化的上调相关。颅骨的正常生长和发育依赖于适当的软骨细胞活性，包括受控的增殖软骨，颅骨受到严格调控的发育过程受到破坏，可能对颅面发育产生重大而持久的影响。Crouzon综合征患者应行MRI和眼底镜检查视神经变化[5]；Crouzon综合征蝶侧颅腔可能扩大[6]。Kobayashi Yukiho.[7]等人研究发现(FGFR2)基因突变导致Apert综合征(AS)和Crouzon综合征(CS)。这些疾病具有共同的表型特征，包括面中部发育不全和颅骨缝合线过早融合。考虑到颅面生长和发育异常的广泛范围，这些患者的治疗需要多学科的方法。AS患者上颌骨二维发育不全明显加重，下颌骨顺时针旋转增加，此外，软腭裂、前牙开咬、上颌牙弓严重拥挤、先天性缺牙在AS患者中更常见。
针对克鲁宗综合征的治疗方法有手术治疗、物理治疗和基因治疗等,其中以手术治疗为主要手段并针对各种不同的并发症治疗。手术治疗只能作为克鲁宗综合征治疗的一种补救措施，未来能否在胚胎发生期通过基因技术检测克鲁宗综合征，通过药物预防和阻断克鲁宗综合征的发生是临床研究的重点[8]。Lu X.,Forte A.J[10]等人发现Crouzon综合征的气道损害与不同的颅缝融合模式有关；
本例报告患儿为刚出生新生儿，出生后即发现眼球突出伴反应差，呼吸困难，气促及吸气性三凹征，予机械辅助通气治疗不能改善呼吸困难，因病情严重未能完善头颅CT及头颅核磁共振及气道三维重建，不能及时评估患儿病情，是否伴随呼吸道阻塞及颅内实质病变。
我们收治的这例散发型克鲁宗综合征病例因患儿发病年龄小伴反应差，呼吸困难，病情危重，生后3天即死亡。克鲁宗综合征的治疗需要多科协作，包括神经外科，口腔科，放射科，眼科，颅面外科，儿科，重症监护等多科协作，要做到尽早诊断，尽早治疗。
参考文献：
[1]Jiayan Fan,Yinwei Li,Renbing Jia,Xianqun Fan. An inherited FGFR2 mutation increased osteogenesis gene expression and result in Crouzon syndrome[J]. BioMed Central,2018,19(1).
[2]Kumar Dhanya S,Murugesan Devaki,MuruganKandasamy,Subramanian Divya,Maheshwari S Uma. Crouzon Syndrome: Report in a Family.[J]. Journal of clinical and diagnostic research : JCDR,2016,10(1).
[3]张娟,康洁,贾立川.克鲁宗综合征一家系[J].中华眼科杂志，2016，52（12）:946-947；
[4]Durham Emily,Kawasaki Kazuhiko,Kawasaki Mizuho,Motch Perrine Susan,Richtsmeier Joan. Abnormalities in Cartilage in Embryonic Fgfr2cC342Y/+ Crouzon Syndrome Mice[J]. The FASEB Journal，2021,35.
[5]Kobayashi Yukiho,Ogura Kenji,Hikita Rina,Tsuji Michiko,Moriyama Keiji. Craniofacial, oral, and cervical morphological characteristics in Japanese patients with Apert syndrome or Crouzon syndrome[J]. European Journal of Orthodontics,2021,43(1).
[6]刘兰,张凯亮,杨兰.克鲁宗综合征临床常用的手术方法和进展[J].国际口腔医学杂志,2013,40(06):790-794.
[7]Shi Huijun,Yang Jie,Guo Qingmin,Zhang Minglian. Clinical assessment and FGFR2 mutation analysis in a Chinese family with Crouzon syndrome: A case report[J]. Medicine,2021,100(10).
[8]Lü Yang,Gui Lai,Teng Li,Jin Xiaolei,Niu Feng,Song Tao. Characteristics of the Sphenoid Bone in Crouzon Syndrome[J]. Journal of Craniofacial Surgery,2021.
[9]Lu X.,Forte A.J.,Wilson A.,Park K.E.,Allam O.,Alperovich M.,Steinbacher D.M.,Tonello C.,Alonso N.,Persing J.A.. Growth patterns of the airway in Crouzon syndrome patients with different types of cranial vault suture synostosis[J]. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery,2020(prepublish).
[10]王静,颜青,何俊平,邱德智,王刚.病例报道:克鲁宗综合征1例[J].组织工程与重建外科杂志,2020,16(01):62-64.