杨蕊
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摘要：衰老是人类生活中不可避免的一个过程，血管衰老作为器官衰老的基础，会导致高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、脑卒中等心血管疾病的发病率大大增加。血管衰老在分子、酶、生化、细胞、组织学和机体水平上的影响，构成了衰老的危险成分。作为心血管疾病的独立危险因素之一，血管老化为心血管疾病的发展提供了环境，血管老化的进程改变了疾病发生的阈值、严重程度和预后。血管的增龄性变化主要体现在慢性、低度炎症所致的血管硬化和内皮功能障碍。
关键词：血管内皮细胞；衰老 心血管疾病
前言：随着年龄的增长，机体血管内皮的增殖、迁徙能力下降，血管修复及再生能力受损，容易出现细胞内氧化产物的蓄积、细胞通透性改变、细胞表型转化和细胞凋亡。血管壁力学特性的改变影响动脉硬化的发展，动脉硬化通过内皮细胞功能障碍等机制影响血管顺应性，两者互为恶性循环。老年动脉结构和功能的改变受肾素－ 血管紧张素－ 醛固酮系统( ＲAAS) 、氧化应激、Sirtuins、microＲNA 表达模式、自噬、端粒酶、衰老相关分泌表型等多种机制的影响。
一、血管内皮细胞衰老的特征
人类老龄化伴随着各种组织的退化，导致这些组织结构和功能发生较大的改变。形态学上表现为细胞间隙增宽，细胞扁平、宽大，细胞核和核仁体积增大，并且在其核内发现息肉状核沉积。在功能上，已有研究发现VEC衰老早期显示其NO产生和内皮素释放增加。VEC衰老晚期还显示血管细胞黏附分子1和细胞间黏附分子的表达降低，核因子并且增加了对细胞凋亡的敏感性。而且，功能和活性也与年龄变化明显相关。
二、血管内皮细胞衰老与心血管疾病的相关性
1.动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是老年患者常见心血管系统疾病。动脉粥样硬化是一种多因素和进行性疾病。其病因包括脂质沉积、炎症细胞浸润和斑块形成。老龄化过程可以加速动脉粥样硬化结构和分子组成改变。已有研究表明VEC损伤和动脉粥样硬化明确提示老年血管病变的易感性。氧化型脂蛋白对动脉内皮下间隙的浸润常引发动脉粥样硬化研究表明动脉粥样硬化与血管内膜病理性增厚、血管平滑肌细胞缺失、脂质沉积和巨噬细胞浸润有关。细胞衰老可以以两种形式发生：复制障碍和应激诱导的过早衰老。复制障碍为DNA损伤诱导的端粒缩短。这种损害可能是由于ROS含量增高。生物标志物如衰老相关的B．半孚L糖苷酶在人类细胞衰老过程中被发现。动脉粥样硬化病变和老年血管中大量SABG阳性证实了动脉粥样硬化和老龄化之间的联系。此外，动脉粥样硬化的发病机制还涉及免疫细胞的募集。在具有内皮功能异常的病变部位，白细胞、血管平滑肌和血小板是动脉粥样硬化斑块的组成部分。VEC通过释放集落刺激因子募集单核细胞和巨噬细胞。单核细胞和巨噬细胞虽然可以清除潜在的有害化合物，但这些细胞释放的炎症因子促进细胞外基质蛋白沉积和血管平滑肌细胞增殖和迁移。功能失调和衰老的VEC呈现VCAM．1和ICAM．1的表达增多，它们结合循环中的单核细胞以刺激其侵袭性增强。在动脉粥样硬化中，动脉的弹性降低，主要是由于血管壁中弹性纤维的损失以及胶原蛋白的沉积。在机制上，半胱氨酸蛋白酶S、K和L的过度表达，基质金属蛋白酶(MMP)的各种亚型，如MMP．9和MMP．12的活性增强．以及由炎性细胞产生的丝氨酸蛋白酶嗜中性粒细胞的弹性蛋白酶增多，都可能导致弹性蛋白的消耗。
许多研究表明，晚期糖基化终产物(AGEs，由形成胶原分子之间交联的非酶反应产生的葡萄糖缩合物)与其受体相互作用，在脉管系统、肾脏和炎症细胞中表达，可以增加氧化应激和炎症，导致vEc功能障碍和动脉僵硬。在老化的动脉中，通过AGEs介导的交联可以造成蛋白水解酶活性和降解速率的降低。因此，胶原蛋白的合成和降解之间的失平衡将导致心肌和动脉壁中大量的胶原蛋白沉积。同样，转化生长因子活性和RAAS活性增强也可以增加胶原蛋白在主动脉壁中的沉积。总之动脉壁和心肌胶原蛋白增多以及弹性蛋白减少，导致动脉硬化。细胞研究的最新进展为动脉粥样硬化的药物治疗提供了新的可能性。已经提出可以使用抗原作为预防动脉粥样硬化的疫苗，同时使用免疫抑制剂(环孢菌素和西罗莫司)和抗炎药来治疗动脉粥样硬化。然而，可能引发心血管疾病的抗炎药如罗非考昔(环氧合酶2抑制剂)，需要谨慎应用于心血管疾病患者。因此，动脉粥样硬化治疗仍需要更好的治疗方法。
2.血管钙化。随着年龄的增长，中轴骨中的钙会逐渐转移至心血管结构中，造成中轴骨中钙含量下降，心血管结构中钙的沉积。超过60％的60岁以上的成年人至少存在一个主要血管床，如颈动脉、冠状动脉和胸主动脉中钙的沉积。钙化性主动脉瓣狭窄程度反映了CVS血管老化的程度。强大的人类遗传数据也表明脂蛋白参与血管钙化的发病机制。尽管获得初步的发现．但临床试验还没有证实他汀类药物治疗可以限制血管钙化的进展。有研究表明炎症与心血管钙化具有临床相关性。大量的人类遗传数据也表明脂蛋白参与血管钙化过程。钙化性主动脉瓣狭窄在老年患者中会导致很多临床表现，在较大的主动脉中，血管钙化可导致脉搏波速度增加和收缩期高血压。我们需要更好地了解心血管钙化分子机制和预防措施来缓解其发生。一旦心血管结构发生钙化．该过程可能难以通过治疗使心血管结构和功能发生逆转。
3．心力衰竭。射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)是降低老年患者生活质量的严重影响因素。细胞外基质和微血管系统因素是与主动脉硬化和心肌重塑有关病因，HFpEF困扰老年患者尤其是女性患者。随着年龄的增长HFpEF的风险增加。实际上，老年左心室LV肥大和纤维化可能会损害食欲。医务人员普遍认识到患HFpEF的现象越来越多，老年患者的重视程度以及老年患者人群的不良预后．不仅关乎发病率，还降低了生活质量，导致了资源浪费。尽管老化本身不会引起心衰，但由于多种原因，老化的心脏容易发生心衰。老化的心脏发生一系列的改变来保持其静息收缩功能．包括LV增厚，心肌细胞肥大和对B．肾上腺素能的刺激作用降低。此外，缺血性疾病的进一步损伤随着年龄的增长而增加。老龄化是促进HFpEF发展的主要原因，这是一种难以治疗的疾病亚型．因此新的预防和治疗策略是至关重要的。自噬是一种复杂的细胞内过程，被分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬这三种形式。目前最普遍和研究最充分的形式就是大自噬( 简称自噬) ，常用自噬通量对其加以测量。基础条件下，自噬控制细胞器和蛋白质质量以维持细胞稳态，而在应激条件下，自噬通过再生代谢前体和清除亚细胞碎片来维持细胞完整性。随着细胞的老化，自噬执行清除功能的能力下降，导致蛋白质聚集体不断积累，最终成为细胞存活的障碍。目前的研究结果表明，来自老年小鼠和人类动脉中的自噬减少，导致内皮功能受损和动脉硬化，这是动脉衰老的重要临床表现，补充自噬诱导剂亚精胺可以逆转年龄相关动脉功能障碍。但衰老涉及的自噬受损会降低内皮细胞功能，由此诱发细胞衰老、凋亡和血管功能障碍。与对照小鼠相比，缺乏Atg5 或Atg7 的小鼠主动脉会出现内皮自噬功能缺陷，内皮衰老加速自噬还可以通过减少与超氧化物相关的氧化应激，增加NO 的生物利用度、增强动脉的抗炎作用，维持血管内皮功能。
结束语：随着经济及医疗技术的发展，人口老龄化成为常态，人类寿命不断延长，衰老已成为心血管疾病的独立危险因素。研究血管衰老可为衰老相关疾病的预防和治疗提供策略，对改善人类生活质量具有重大意义。随着人类对衰老本质的不断认识，延年益寿未尝不能实现。
参考文献：
[1]张莉，王宇石，刘或，等．炎症与血管老化[J]．中华老年医学杂志，2019，35(10)：1038